[发明专利]艾曲波帕乙醇胺在抗结核分枝杆菌感染中的应用

说明书

本发明提供了一种针对结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis，Mtb)中的亮氨酸氨肽酶(LAP)的化合物，该化合物为艾曲波帕乙醇胺，对结核分枝杆菌中的亮氨酸氨肽酶具有显著的抑制活性，因此本发明提供的化合物能够用来制备针对结核分枝杆菌中亮氨酸氨肽酶的小分子抑制剂，有望成为抗Mtb感染的潜在药物。

技术领域

本发明涉及药学的技术领域，具体说是艾曲波帕乙醇胺在抗结核分枝杆菌感染中的应用。

背景技术

结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis，Mtb)是引起结核(TB)的致病性细菌，主要通过呼吸道传播，能够引起咳嗽、胸痛、咯血，呼吸困难等症状。健康人感染结核菌并不一定发病，只有在机体免疫力下降时才发病。世界卫生组织(WHO)统计表明，全世界每年发生结核病800～1000万，每年约有300万人死于结核病，是造成死亡人数最多的单一传染病。1993年WHO宣布“全球结核病紧急状态”，认为结核病已成为全世界重要的公共卫生问题。

结核菌属分枝杆菌，于1882年由德国微生物学家Robert Koch发现。在显微镜下，结核菌为细长稍弯曲或直的杆菌。结核分枝杆菌是专性需氧菌，生长很缓慢，在固体培养基上，结核菌增代时间为18-20h，培养时间需8天以上至8周，在大部分培养基上菌落呈粗糙型。Mtb具有蜡质细胞壁，对干燥环境以及强酸强碱都具有极强的抵抗力，也不会被多种化学消毒剂渗透。结核菌实际上包括人型、牛型、鼠型和非洲型，为结核分枝杆菌复合群，其中人型、牛型和非洲型为致病菌。

结核病是一个全球性的健康问题，每年都能引起100多万人的死亡，近年来，在结核病的控制方面，由于抗生素的滥用及其联合用药，导致多种耐药菌株的出现，尤其是Mtb和HIV的协同感染已被证实是致死性的。近年来，来自TB高发国家的移民、HIV携带者和社会边缘人群(如药物成瘾者和囚犯)中TB的发病率也呈上升趋势，这些现状都使我们控制结核分枝杆菌的面临严峻的挑战。所以，我们迫切的需要寻找结核分枝杆菌中的新型靶点，进而针对这些靶点开发新型的抗结核分枝的药物。结核分枝杆菌编码的蛋白酶具有100多种，这些蛋白酶的结核分枝杆菌的生长周期中发挥着重要的作用，然而，对于蛋白酶的研究却很少。在蛋白的翻译过程中，氨肽酶是选择性的除去新合成蛋白质和肽的N-末端的蛋白酶，是维持许多病原体微生物生长必不可少的蛋白酶。亮氨酸氨基肽酶(LAP)作为细胞溶质低聚金属氨基肽酶，是肽家族M17的典型成员，亮氨酸氨基肽酶对于分枝杆菌的体内存活和致病性都是不可缺少的。因此，亮氨酸氨肽酶也成为一个关键的抗结核分枝杆菌的药物靶标，所以针对亮氨酸氨肽酶进行抑制剂筛选对结核分枝杆菌感染的相关的药物研发具有很大的意义。

艾曲波帕乙醇胺，英文名是Eltrombopag，是双腙类的化合物，它是血小板生成素受体(TpoR)的非肽激动剂，主要用于治疗长期血小板减少的患者。但迄今为止，艾曲波帕乙醇胺在抗结核分枝杆菌感染中的应用未见报道。

发明内容

针对相关技术中的问题，本发明提供艾曲波帕乙醇胺在抗结核分枝杆菌感染中的应用。

本发明还提供了针对结核分枝杆菌中亮氨酸氨肽酶的抑制剂。

本发明所涉及艾曲波帕乙醇胺CAS号为496775-62-3，购买于Selleck.cn公司。在分子水平上，通过设立阴性对照，发现艾曲波帕乙醇胺对结核分枝杆菌中的亮氨酸氨肽酶有很好的抑制活性，之后通过刃天青微孔板法测定化合物对Mycobacterium Smegmatis的最小抑菌浓度,发现艾曲波帕乙醇胺对于与结核分枝杆菌同源性比较高耻垢分枝杆菌(Mycobacterium Smegmatis)具有很强的抑制作用，因此该化合物有望作为抑制结核分枝杆菌感染的潜在药物。