[发明专利]一种吲哚美辛固体分散缓释制剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种采用热熔挤出法(HME)，以羟丙基纤维素或羟丙基纤维素与羟丙甲纤维素为联合载体，一步法制备吲哚美辛的固体分散缓释制剂，并以pH5.8磷酸盐缓冲液为释放介质，获得零级动力学的释药曲线。该法与现有的方法相比，具有的优势在于：1)利用羟丙基纤维素的热塑特性，与羟丙甲纤维素和药物一步热熔挤出制备缓释制剂；2)释药曲线呈零级动力学，释药平稳；3)制剂过程无有机溶剂；4)可根据需要设计适宜的形状；5)所制备制剂较物理混合物吸湿率低；6)酸中不释药，小肠pH环境下开始释药，既避免了吲哚美辛在酸中的降解，也克服现有吲哚美辛缓释制剂在小肠pH环境释药慢，释放度低，且后期可能释药不完全的不足，达到起效快，释药平稳且作用维持时间长的口服缓释制剂。

技术领域

本发明涉及一种吲哚美辛固体分散缓释制剂及其制备。

背景技术

吲哚美辛为非甾体抗炎药，具有镇痛、解热作用，临床用于风湿性关节炎、类风湿性关节炎、肿瘤止痛及肿瘤血液病退热等。吲哚美辛pKa 4.2，溶解度呈pH依赖性，pH1.2和pH4.0中溶解度为0.00mg/ml，pH6.8PBS为0.71mg/ml，水中为0.01mg/ml(日本《医疗用医药品品质情报集》橙皮书)。

吲哚美辛市售常规制剂为胶囊和片剂，剂量有25mg和50mg。因溶解度问题，市售普通胶囊溶出度测定为转篮法，100rpm，pH7.2磷酸盐缓冲液-水(1:4)750ml为介质。IrokoPharmaceuticals公司采用微粉化技术，减小吲哚美辛粒径，同时处方中加入表面活性剂十二烷基硫酸钠，研制了低剂量速释型吲哚美辛胶囊(商品名Tivorbex)，剂量20mg和40mg，提高了pH5.75的10mM柠檬酸缓冲液750ml为介质的体外溶出速率(转篮法，100rpm)，较市售普通胶囊剂降低了20％的剂量，且生物等效，用于治疗轻度到中度的急性疼痛，并已获得FDA批准市售。

其次，吲哚美辛在酸性和碱性条件不稳定。日本《医疗用医药品品质情报集》橙皮书中记载，吲哚美辛在pH1.2和4.0介质中37℃/24h分别降解28％和24％；且对光不稳定，太阳光直射10h和阴天光线直射40h，变成黄褐色。吲哚美辛在pH12以上快速分解(参考文献The intrinsic aqueous solubility of indomethacin.ADMETDMPK,2014,2(1):18-32)。CFDA批准吲哚美辛肠溶片市售，规格25mg。

第三，吲哚美辛生物半衰期短，常规制剂有片剂和胶囊，1日服药3次。为减少服药次数，提高患者顺应性，日本厚生省批准有缓释胶囊(25mg和37.5mg)，美国FDA批准有缓释胶囊(75mg,SR)，中国CFDA批准有缓释胶囊(25mg和75mg)和缓释片(25mg和75mg)市售。