[发明专利]一种制备依帕列净的方法

权利要求书

1.一种依帕列净的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

将格氏试剂或氯化锂促进的格氏试剂与锂试剂混合制备复合有机金属试剂；然后与(S)-4-X-1-氯-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)苯(I)进行X-金属交换反应；再与取代葡萄糖(II)进行偶合反应，合成化合物(III)；在酸或碱的作用下将化合物(III)的保护基脱除，获得依帕列净(IV)；

其中X为Br、I或三氟甲磺酸酯基；R′为卤素、C_1-3-烷基羰基氧基、C_1-3-烷氧基羰基氧基或C_1-3-烷氧基；R为C_1-4烷基羰基、C_1-4烷基氧基羰基、芳基甲基及C_1-4烷基硅烷基；

所述依帕列净的具体制备方法为：

步骤1，将格氏试剂或氯化锂促进的格氏试剂与锂试剂加入惰性有机溶剂或其混合溶剂中，反应温度为-40～20℃，反应10～120min，制备复合有机金属试剂；

步骤2，将(S)-4-X-1-氯-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)苯(I)加入复合有机金属试剂中，保持-40～10℃下进行X-金属交换反应0.5～5.0h，制备(S)-4-锂-1-氯-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)苯溶液；

步骤3，将取代葡萄糖(II)加入(S)-4-锂-1-氯-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)苯溶液中，保持-40～10℃下进行反应1.0～6.0h，用碱金属无机盐终止反应，结晶得到化合物(III)；

步骤4，将化合物(III)加入酸或碱脱保护，10～110℃下，反应时间1.0～6.0h，获得依帕列净(IV)。

2.根据权利要求1所述依帕列净的制备方法，其特征在于，所述的制备复合有机金属试剂的格氏试剂或氯化锂促进的格氏试剂优选异丙基氯化镁氯化锂、正丁基氯化镁、正丁基氯化镁氯化锂、仲丁基氯化镁、仲丁基氯化镁氯化锂；锂试剂优选正丁基锂、正己基锂、苯基锂、甲基锂、仲丁基锂、二异丙基氨基锂及六甲基二硅基胺基锂；所述的格氏试剂或氯化锂促进的格氏试剂与锂试剂的摩尔比为1∶1～3。

3.根据权利要求1所述依帕列净的制备方法，其特征在于，所述复合有机金属试剂制备反应优选在四氢呋喃、二噁烷、甲苯、正己烷、异丙醚、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷中单一或它们组成混合溶剂中进行；所述的反应优选在氩气及氮气保护下进行。

4.根据权利要求1所述依帕列净的制备方法，其特征在于，所述的(S)-4-X-1-氯-2-(4-四氢呋喃-3基氧基-苄基)苯优选(S)-4-溴-1-氯-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)苯和(S)-4-碘-1-氯-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)苯；其中(S)-4-X-1-氯-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)苯与锂试剂的摩尔比为1∶1～3。

5.根据权利要求1所述依帕列净的制备方法，其特征在于，所述的取代葡萄糖(II)优选2，3，4，6-四乙酰氧基-α-D-吡喃葡萄糖溴化物、2，3，4，6-四苄氧基-α-D-吡喃葡萄糖溴化物和2，3，4，6-四-O三甲基硅烷基-α-D-吡喃葡萄糖溴化物；其中(S)-4-X-1-氯-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)苯与取代葡萄糖(II)摩尔比为1∶1～4。

6.根据权利要求1所述依帕列净的制备方法，其特征在于，所述的化合物(III)反应完成后，用饱和的碱金属无机盐调pH5～9；所述的化合物(III)结晶用水、乙醇、甲苯、乙酸乙酯和正己烷中单一或它们组成的混合有机溶剂结晶或重结晶，获得化合物(III)。

7.根据权利要求1所述依帕列净的制备方法，其特征在于，所述的化合物(III)脱保护时所用溶剂，选自水、或甲醇或乙醇的低碳醇、乙醚、甲苯、正己烷、四氢呋喃和二氯甲烷中单一或它们组成的混合溶剂。

8.根据权利要求1所述依帕列净的制备方法，其特征在于，所述化合物(III)脱保护时加碱或酸；碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化锂和甲醇钠；酸选自盐酸、硫酸或三氟乙酸；其中，酸与化合物(III)的摩尔比为0.5～3∶1。