[发明专利]一种三嵌段共聚物、含有该共聚物的口服肠定位型双层载药纳米微球及制备方法

说明书

本发明公开了一种聚(原酸酯‑异氰酸酯‑己内酯)三嵌段共聚物以及由该聚合物与药物混合作为内层、羧甲基壳聚糖作为外层制备得到的口服肠定位型双层载药纳米微球。该三嵌段共聚物以及羧甲基壳聚糖涂层具有良好的生物相容性和生物降解性，用其制备的纳米药物载体能够保护一系列药物通过口服体系进入血液循环，极大的拓宽了药物的使用范围。该双层纳米微球在体内的运输药物的过程为：在胃部环境下羧甲基壳聚糖涂层保护载药核内层不被降解；然后当载体在肠道时，通过小肠尺寸效应吸收后进入血液循环，由于EPR效应和微酸引发药物快速释放，以达到抗癌药物在癌症细胞内富集，因此该双层纳米药物载体在疾病口服治疗领域具有良好的应用前景。

技术领域

本发明属于纳米技术和药物控释技术领域，涉及一种含酸敏感性原酸酯聚合物的合成以及相对应的口服肠定位型双层结构载药纳米微球及其制备方法。

背景技术

随着生活水平的提升，人类生存环境变得更加复杂，导致癌症成为越来越迫切需要解决的疾病之一。当前使用最为广泛的抗癌化疗药物治疗存在很多不足之处，例如：溶解性差，无靶向组织选择性，毒性大，以及对正常组织造成不可逆的损伤。因此，控制药物在特殊部位释放的药物载体技术得到越来越多的研究，特别是基于癌症低pH或者高还原性的特殊微环境而设计的纳米药物载体，其中一部分药物制剂已经在临床治疗中使用并且取得了较好的效果。

口服药物是药物治疗最常用的给药体系，其主要有点在于：给药方式简便，成本较低，控制药物缓慢吸收。一系列常用的化疗抗癌药物例如阿霉素、环孢霉素以及顺铂等通过口服体系会使药物活性丧失或者对胃肠道造成极大的不可逆转的毒性。而现阶段研究的药物载体大多数是通过静脉注射的方式使药物进入人体，并没有在口服给药体系取得很大的成果。

最近一些研究发现，羧甲基壳聚糖微球能在胃酸环境下保持稳定，不被强酸环境所损坏，使得内部包载的药物不被释放。并且根据中国海洋大学的研究，羧甲基壳聚糖能通过打开Caco-2细胞之间的紧密连接以及螯合细胞膜上的Ca²⁺，导致在肠道处能有效促进微球的吸收并进入血液。含有原酸酯键的化合物是一类合成材料，由于其具有pH敏感性以及良好的生物相容性和生物可降解性，被广泛应用于药物缓释等领域。基于上述原理，本发明制备了一种内层为原酸酯-聚氨酯与抗癌药物疏水核心，外层为羧甲基壳聚糖涂层的微球，并且加上交联剂以保证羧甲基壳聚糖涂层在生理环境下稳定存在。理论上，外部的羧甲基壳聚糖涂层能在胃部的环境下保护纳米微球不被胃酸损害，而在肠道环境下羧甲基壳聚糖溶解性变好；还能干扰小肠细胞键紧密连接并且通过小肠吸收的尺寸效应吸收纳米药物载体进入血液循环，由于癌症部位的高渗透性和高滞留效应(EPR效应)使得纳米微球会在癌症病灶处富集，最后癌症细胞通过细胞内吞作用使得纳米微球进入细胞，由于癌症细胞的溶酶体低pH特性，原酸酯酸敏感键断裂，纳米微球发生降解作用，将药物快速释放在癌症细胞内，以达到治疗癌症的效果。

发明内容

本发明的目的就是合成一种能够运用于口服的抗癌纳米药物载体聚合物，并将该聚合物与抗癌药物、羧甲基壳聚糖制成双层载药的纳米微球，通过小肠尺寸效应对纳米粒子进行定位吸收，最后通过EPR效应以及癌症细胞的溶酶体低pH特性使得药物在癌症细胞内富集。

为了达到此目的，本发明通过以下技术方案实现：

一种三嵌段共聚物，具体为一种聚(原酸酯-异氰酸酯-己内酯)三嵌段共聚物P(OE-HMDI-CL)，是基于4,4'-二环己基甲烷二异氰酸酯与聚己内酯和原酸酯二羟基单体4,4-二亚甲基氧-二-(2-氨基乙氧基-1，3-二氧戊烷)分步聚合得到的，其中OE表示原酸酯；HMDI表示4,4'-二环己基甲烷二异氰酸酯，CL表示聚己内酯，其数均分子量为530；该三嵌段共聚物的结构如下所示：

n表示整数值1-10，m表示整数值15-100。

一种三嵌段共聚物P(OE-HMDI-CL)的制备方法的具体步骤如下：