[发明专利]美沙西汀的制备方法

说明书

本发明公开了一种美沙西汀的制备方法，它是将对甲苯磺酰氯或对甲苯磺酸、无水甲醇和溶剂等原料加入反应器中，经过控温滴加试剂、反应监控、淬灭提取、洗涤、干燥、减压过滤、浓缩得到中间体，再经过甲基化得到美沙西汀粗品固体，最后经过精制得到美沙西汀白色晶体成品，用本发明所述合成及精制方法比现有生产工艺及技术得到的美沙西汀杂质更少，纯度更高，提高了产品质量和使用该试剂检测结果的准确度。

技术领域

本发明涉及药品加工领域，尤其涉及一种能降低杂质的美沙西汀的生产加工方法。

背景技术

美沙西汀(甲氧基～13C)为片状晶状粉末，用作医学诊断试剂，肝功能和肝病检测13CO2呼吸试剂，目前国内外报道中碳标记美沙西汀的合成路线是13C标记的小分子与对乙酰氨基苯酚反应，标记小分子主要有甲醇、碘甲烷和硫酸二甲酯，本试剂用于实际检测时，其纯度越高，杂质越少，其检测结果越准确，因此生产出纯度更高，杂质更少的美沙西汀试剂是必要的。

发明内容

本发明为提高美沙西汀成品的纯度，经过研究和实验，得出一种美沙西汀的制备方法，包括取代反应阶段、甲基化反应阶段；

所述取代反应阶段包括以下步骤：

S1：原料投料:将对甲苯磺酰氯或对甲苯磺酸、无水甲醇和溶剂加入反应器中；

S2：控温滴加试剂:控温搅拌后，滴加碱盐溶液；

S3：反应监控:以TLC监测反应程度；

S4：淬灭提取：加入水淬灭反应，并加入萃取溶剂搅拌，分出上层液，水相再用萃取溶剂搅拌，分出上层液，合并有机相；

S5：洗涤：分别用饱和氯化钠水溶液、水搅拌洗涤；

S6：干燥；

S7：过滤浓缩：减压过滤，滤液浓缩至干得中间体。

所述甲基化反应阶段包括以下步骤：

S8:原料投料：将对乙酰胺基酚和溶剂加入反应器中；

S9：控温滴加试剂：控温加入碱固体，滴加由步骤S7所得中间体，滴毕后控温继续反应；

S10：反应监控：TLC监测反应至中间体反应完全消失；

S11：淬灭提取：加入水淬灭反应，加入萃取溶剂搅拌，分出上层液，水相再用萃取溶剂搅拌，分出上层液，合并有机相；

S12:洗涤：分别用饱和氯化钠水溶液、水洗涤；

S13:干燥；

S14：过滤浓缩：减压过滤，滤液浓缩至干得美沙西汀粗品固体。

较佳的，在取代反应阶段、甲基化反应阶段之后还包括精制阶段；所述精制阶段包括以下步骤：

A21：投料：将美沙西汀粗品加入精制釜中；

A22：加溶剂：

A23：重结晶: 开始搅拌并加热使其回流，然后降温放置；

A24：过滤干燥：减压过滤，并用减压干燥烘箱进行烘干，得到白色晶体形状固体美沙西汀；如要求更高纯度，再次回到步骤A22依次进行。

较佳的，所述取代反应阶段包括以下步骤：

S1：原料投料: 将1 mmol对甲苯磺酰氯或对甲苯磺酸、1 mmol无水甲醇、60 mL溶剂加入反应器中；