[发明专利]一种阿那格雷衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，尤其涉及一种阿那格雷衍生物的制备方法。

背景技术

血小板聚集抑制剂阿那格雷是一种口服抗血小板聚集药物,为环磷腺昔(cMAP)磷酸二酷酶(PDE)抑制剂，化学名6,7-二氯-l,2,3,5-四氢咪唑并[2,1-b]喹唑啉-2-(3H)-酮,商品名Agrylin，由美国Robergts Phnaajeeutieals公司开发，1997年7月获准在美国上市。该药具有选择性强,无白细胞减少，贫血以及致白血病的严重副作用等优点。目前用于治疗原发性血小板增多症和骨髓增生性疾病所引起的血小板增多，使患者血小板数量一周内减少50％，有效率80％以上，甚至可以治疗经羟基脲治疗无效的患者。在治疗剂量范围内，不会改变人体白细胞和红细胞的数量，不会引起白血病等严重不良反应，是第一个被批准用于特发性血小板增多症的药物，估计美国的市场潜力至少有1亿美元。

随着时代的进步、科技水平的提高，人们对药品上市前必须对药品进行质量、安全性和效能科学评价的重要性等有了更加充分的认识，其中与药品质量密切相关的是药物所含杂质的控制。杂质往往与药品安全性有关，且在少数情况下与效能也有关。因此，控制杂质水平在药物开发研究过程中越来越受到医药工作者的重视。

阿那格雷衍生物合成并对阿那格雷衍生物进行相关的药理学、药动学等研究，可以为阿那格雷的研究和质量测试提供测试样品，而且阿那格雷衍生物也具有很好的药用前景，但是关于阿那格雷衍生物的合成方法的研究尚未有报道。

发明内容

本发明提供了一种阿那格雷衍生物的制备方法，该方法工艺设计合理，产率高，操作过程方便可控。

为实现以上目的，本发明采用如下方案：

一种阿那格雷衍生物的制备方法，包括如下步骤：

(1)取1,2,3,4-四氯苯悬浮于溶剂中，加入65％浓硝酸与浓硫酸的混合溶液，在20℃-50℃条件下搅拌3h，得到化合物Ⅱ，结构式如下：

(2)取化合物Ⅱ溶于有机溶剂中，加入氰化亚铜，在110℃-170℃加热搅拌4h，再经柱色谱分离得到化合物Ⅲ，结构式如下：

(3)取化合物Ⅲ溶于四氢呋喃中，在冰浴下，加入硼氢化钠和路易斯酸，10℃～70℃反应0.5-8小时，得到化合物Ⅳ，结构式如下：

(4)取化合物Ⅳ溶于有机溶剂中，加入有机碱，溴乙酸乙酯，70℃～130℃反应2小时，经柱色谱分离得到化合物Ⅴ，结构式如下：

(5)取化合物V悬浮于浓盐酸中，在冰浴条件下，加入氯化亚锡的浓盐酸溶液，50℃反应4小时，经柱色谱分离得到化合物Ⅵ，结构式如下：

(6)将化合物VI悬浮于90％异丙醇水溶液中，在冰浴条件下，加入溴氰，60℃～120℃反应6-30小时，得到化合物Ⅶ，结构式如下：

以上步骤中步骤(1)所述的溶剂为浓硫酸或浓硫酸与1,2-二氯乙烷，所述的1,2,3,4-四氯苯与浓硝酸的物质的量之比为1:1～1:2，优选所述的溶剂为浓硫酸，所述的1,2,3,4-四氯苯与浓硝酸的物质的量之比为1:1.1，所述反应温度为35℃；步骤(2)所述的有机溶剂为吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺，优选所述的有机溶剂为N,N-二甲基乙酰胺，所述反应温度为145℃，所述化合物Ⅱ与氯化亚铜的物质的量之比为1:1；步骤(3)所述的路易斯酸为三氯化铝或三氟化硼，所述化合物Ⅲ、硼氢化钠与路易斯酸的物质的量之比1:0.5:0.5～1:5:5，优选步骤(3)所述的路易斯酸为三氯化铝，所述化合物Ⅲ、硼氢化钠与路易斯酸的物质的量之比1:2:2；步骤(4)所述的有机溶剂为二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，所述有机碱为三乙胺、乙二胺或N,N-二异丙基乙胺，所述的化合物Ⅳ、有机碱与溴乙酸乙酯的物质的量之比1:1:0.5～1:3:2，优选步骤(4)所述的有机溶剂为二甲基亚砜，所述有机碱N,N-二异丙基乙胺，所述的化合物Ⅳ、有机碱与溴乙酸乙酯的物质的量之比1:2:1.2，所述反应温度为90℃；步骤(6)所述的反应温度为90℃，反应时间为22小时，所述化合物Ⅵ与溴氰的物质的量之比为1:1。