[发明专利]Caspase抑制剂及其药物组合物、用途和治疗方法

说明书

本发明提供一类作为caspase抑制剂的化合物，具体涉及新的具有caspase抑制活性的化合物或其药学上可接受的盐、其制备方法及包含其的药物组合物。本发明还涉及所述化合物或其药学上可接受的盐和包含其的药物组合物在治疗caspase相关病症方面的用途。

技术领域

本发明涉及一类作为caspase抑制剂的新的化合物及其药学上可接受的盐，本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物和使用这类药物组合物的方法。

背景技术

哺乳动物细胞数量的控制一定程度上由细胞繁殖和死亡之间的平衡决定。坏死性细胞死亡是细胞死亡形式之一，其特点在于细胞的死亡是由于外伤或细胞损坏所导致的病理性细胞死亡。坏死性细胞死亡对组织有危害，如导致发炎等。相反，另外一种细胞死亡的生理形式却是以有序、控制的方式进行。这种有序、控制的细胞死亡形式称为凋亡性细胞死亡(Barr,et al.,Bio/Technology,12:487-497，1994；Steller,et al.,267:1445-1449,1995)。通过凋亡性细胞死亡这种程序化的方式，生物体在不损害其他组织的情况下，消灭多余的细胞(其活动和存在已无需要的细胞)。因此，凋亡性细胞死亡是维持生物体正常发育及动态平衡的极为重要的生理过程。

有许多因素可以引起凋亡性细胞死亡。其中，最重要的因素是一类称为caspase的蛋白酶(cysteine aspartate-specific protease，已知有14种caspase蛋白酶)。Capase是一类半胱氨酸蛋白酶，细胞中的许多重要的蛋白质是它的作用底物。凋亡性细胞死亡的过程包括细胞在caspase酶作用下分解的碎片，被其他的细胞吸收，或者被巨噬细胞等在不引发炎症等的情况下消灭。

发明内容

本发明提供了以下化合物或其药学上可接受的盐：

本发明的另一方面提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的上述化合物、其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂。本发明的药物组合物可以进一步含有一种或多种额外的治疗剂。

本发明的药物组合物可通过将本发明的上述化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体与适宜的药学上可接受的载体组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。

给予本发明的上述化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、透黏膜、经肠给药，或者局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。

本发明的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。

对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的载体混合来配制该药物组合物。这些载体能使本发明的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体赋形剂混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅剂，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。如微晶纤维素、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶溶液、蔗糖和淀粉糊；滑石、淀粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸；乳糖、蔗糖、淀粉、甘露糖醇、山梨糖醇或磷酸二钙；二氧化硅；交联羧甲基纤维素钠、预交化淀粉、淀粉羟乙酸钠、藻酸、玉米淀粉、马铃薯淀粉、甲基纤维素、琼脂、羧甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮等。可以根据通常药物实践中公知的方法任选地对糖衣剂的核心进行包衣，尤其使用肠溶包衣。