[发明专利]一种合成PNU‑286607及其类似物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，特别涉及一种无其他辅助原料的条件下一锅法合成PNU-286607及其类似物的方法。

背景技术

四氢喹啉骨架作为关键结构广泛存在于各种具有生物活性的天然和非天然产物中。其中，螺环四氢喹啉是制药行业特别感兴趣的骨架，例如，PNU-286607已经显示出对革兰氏阳性和革兰氏阴性菌的有效活性。香豆素结构在许多天然产物和药物分子中也是普遍存在的基本结构，如吡喃香豆素类化合物，甘露糖苷A，黄曲霉毒素等。

大多数具有此生物活性的天然产物和药物含有至少一种药效基团，例如双杂环。这些杂环药效衍生体现了制备多样性化学产物的一种方便的方法。基于叠加原理，将这两种特异性结构组合成单一的化学实体，可以产生具有不同生物活性的新化合物。尽管香豆素和四氢喹啉的化合物具有潜在的药物活性，但现在没有任何方案可用于将这两种重要的药效基团整合到单个分子中。因此开发新的有效的合成同时含有香豆素类和四氢喹啉的方法，是非常重要的。

最初称为叔氨基效应的串联[1，n]-氢转移/环化是叔胺/醚α位是C(sp 3)-H键官能化的良好方案，并且具有优于传统方案的几个突出优点，例如，不需要额外的氧化剂，高经济性，可用于合成含N/O的杂环。尽管构建杂环化合物已被很好地证明是一种良好方案，但它仍然存在诸如以下缺点，必须事先连上用作氢受体的缺电子烯烃基团，这显著降低了该方案的原子经济性。此外，为得到较大产量，苛刻条件如高温、强Lewis酸或者酸的使用是不可或缺的，这可能是由于[1，n]-H迁移步骤当中需要的高势能差值。此外，此方案中的有机溶剂对环境不友好，通常需要进行有效的转化，从而导致工业额外的成本和环境问题。因此，开发反应条件更温和、更环保、更经济的方案是非常值得的。

发明内容

针对现有技术中存在的问题，本发明的目的在于提供一种无其他辅助原料的条件下一锅法合成PNU-286607及其类似物的方法。

具体的，一种合成PNU-286607及其类似物的方法，具体的是使用2-氟-5-硝基苯甲醛和二级胺在20-80℃的水相或乙醇相条件下反应，之后在反应物中加入活泼亚甲基，在60-80℃条件下搅拌反应得到产物。

反应式如下：

其中：R¹，R²为CH₂，CHCH₃或苯基；

X为CH₂或O；

n1为0，1或2。

Z为CH₂，CHCH₃，C(CH₃)₂，苯基或苄基；

Y为CH₂，NH或NCH₃；

n2为0或1。

关于反应物的最优用量，选择2-氟-5-硝基苯甲醛、二级胺和活泼亚甲基的摩尔比为：2:3:3。

反应完成后，需要对产物进行纯化，具体的是：在水相条件下反应得到的产物用乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸，残余物在硅胶柱上纯化，用石油醚和乙酸乙酯梯度洗脱。在乙醇相条件下反应得到的产物通过旋蒸，残余物在硅胶柱上纯化，用石油醚和乙酸乙酯梯度洗脱。

本发明中2-氟-5-硝基苯甲醛和二级胺经过SNAr反应，生成5-硝基邻四氢吡咯苯甲醛和氢氟酸，然后加入的活泼亚甲基进攻被溶剂和氢氟酸活化的醛，通过Knoevenagel缩合反应生成缺电子双键，并作为氢受体接受四氢吡咯邻位的氢，生成两性离子，最后经过环化反应生成最终产物。本发明2-氟-5-硝基苯甲醛和二级胺经过SNAr反应无须外加碱，通过“一锅法”生成目标产物，不需要中间产物的分离，氢供体和受体可以在一个反应中原位完成；构建螺环化合物，4步串联过程，经济高效；使用可再生的乙醇或水作为溶剂且不用添加碱无需金属或质子催化剂，操作更加方便简单，成本更低。

附图说明

图1为本发明实施例2产物的核磁共振¹H谱；

图2为本发明实施例2产物的核磁共振¹³C谱；

图3为本发明实施例3产物的核磁共振¹H谱；

图4为本发明实施例3产物的核磁共振¹³C谱；

图5为本发明实施例4产物的核磁共振¹H谱；

图6为本发明实施例4产物的核磁共振¹³C谱；