[发明专利]新型水溶性丹参酮IIA多肽类水凝胶纳米载药体系

说明书

本发明属生物技术领域，具体涉及两种新型水溶性丹参酮IIA多肽类水凝胶纳米载药体系。针对丹参酮IIA脂溶性高、口服吸收差、生物利用度低和半衰期短等缺点，本发明利用固相多肽合成技术合成生物相容性的多肽序列，通过酯键共价结合丹参酮IIA衍生物，形成两种新型的丹参酮IIA多肽类水凝胶纳米载药体系。所制备的纳米载药体系便于合成，成分明确，易于降解，具有溶解性好、载药量高、缓控释药特性及更强的药理活性，可以以冻干粉的方式储存和使用，或者掺入其它辅料制成丸剂、片剂、胶囊或粒剂等不同剂型，也可以用注射用水溶解稀释后直接用于静脉注射，适用于抗肿瘤及心血管疾病等治疗领域，具有很好的临床应用前景。

技术领域

本发明属生物技术领域，涉及新型丹参酮IIA多肽类水凝胶纳米载药体系。具体涉及两种新型水溶性丹参酮IIA多肽类水凝胶纳米载药体系。

背景技术

丹参酮IIA是从中药丹参中提取分离的一种脂溶性成分，为樱红色针状结晶。药理研究表明丹参酮IIA具有抗急性缺血缺氧、抑制心肌肥大、缩小心肌梗塞面积、降低血液黏度、抗血小板凝集、清除氧自由基、扩张冠状动脉、抗肿瘤、抗炎抑菌、抗脂质过氧化以及改善记忆障碍等广泛作用，此外，对脑血管、脑细胞及神经系统也有保护作用，具有抗氧化、抗肝纤维化作用等，临床上常用于心血管疾病的治疗。尽管丹参酮IIA具有如此多的药理活性，但因其具有口服吸收差、脂溶性高、生物利用度低和半衰期短等缺点，从而使其临床应用受到一定的限制。

近年来，随着丹参酮IIA及其类似物全合成与结构修饰研究的展开，研究表明一些丹参酮IIA衍生物的药理活性明显强于母体药物，这些研究成果引起了更多研究者对丹参酮IIA结构修饰的广泛关注。目前，研究报道指出：在丹参酮IIA的A环引入羟基，可增加化合物的极性，致使其细胞毒性增强；呋喃环上引入羟基或其他极性基团，均能增强化合物的细胞毒性。

对于丹参酮IIA的剂型，长期以来国内外没有丹参酮IIA单品制剂上市，常见制剂多为复方丹参或丹参酮制剂，丹参酮IIA则作为复方中丹参的主要有效成分而发挥作用。由于丹参酮IIA不溶于水，口服吸收差，生物利用度低，80年代初期，研究者为了改善其水溶性将丹参酮IIA磺化成盐，成功的合成了丹参酮IIA磺酸钠，并进一步制成丹参酮II磺酸钠注射液，进而广泛应用于临床。丹参酮II磺酸钠注射液大大增强了丹参酮II水溶性，同时也解决了其他制剂载药量过低的问题。但是，丹参酮IIA磺酸钠注射液在长期放置过程中由于水解会产生丹参酮磺酸沉淀，有临床报道：丹参酮IIA磺酸钠注射液在pH值小于4.0时会析出砖红色沉淀，在稀释和配伍用药过程中会引起发热、浅静脉炎和过敏性休克等不良反应的发生。因此，对丹参酮IIA进行结构修饰或剂型改造以达到改善其溶解性及体内代谢特性，同时提高其生物利用度和体内活性等目的研究已经成为该领域的研究热点。

凝胶是通过分子间或分子内相互作用自组装形成外观类似果冻的胶状物，在外观上看并不能流动，具有类似固体样的流体力学特征。由于凝胶分子间通过非共价键或者共价交联形成的含有大量水分(99％左右)的三维网状结构，因此亦被称为水凝胶。从1860年开始，已经有很多不同性质的物质被认为可以形成凝胶。根据形成三维网状结构的作用力和分子大小，可以将水凝胶分为高分子水凝胶和小分子水凝胶，二者均具有类似于果冻的宏观形貌以及疏松多孔的微观结构。

高分子水凝胶可以由明胶、透明质酸、胶原、海藻酸等天然原料或人工合成而形成，在药物传输、组织工程等方面得到了广泛的发展。然而，由于高分子合成复杂，体内难以降解且降解产物具有毒副作用，提取或者表达的实验成本较高，质量难以控制，无法大规模应用等局限性，极大的限制了它们的应用。近些年来，由多肽、糖衍生物、碱基对和氨基酸等小分子通过自组装形成小分子水凝胶，与高分子的水凝胶相比较，小分子水凝胶具有更好的生物相容性，易于降解且降解产物无毒副作用，对外界条件的改变(温度、pH值、离子强度、光照等改变)十分敏感等优点，在药物释放、细胞培养、化学传感、无机材料合成模板等方面表现出了很好的应用前景。