[发明专利]一种薯蓣皂苷元抗肿瘤衍生物及其合成方法

说明书

本发明属于医药学技术领域，公开了一种薯蓣皂苷元抗肿瘤衍生物及其合成方法，得到化合物3后，再以三乙胺作碱，与氯乙酰氯反应，得到3‑C位酰胺类化合物4，最后化合物4再与含氮化合物反应，得到一系列酰胺类含氮衍生物5。本发明的衍生物及中间体整体显示出高的抑制活性和低细胞毒性，其中含有哌嗪环的衍生物5a、5e及中间体4显示出了较强的抑制活性，5c、5e、5f、5g、5h、5i衍生物对HBE细胞显示低的细胞毒性；本发明的结果对薯蓣皂苷元的结构修饰和不同基团抗肿瘤活性的分析提供一定的参考价值。

技术领域

本发明属于医药学技术领域，尤其涉及一种薯蓣皂苷元抗肿瘤衍生物及其合成方法。

背景技术

薯蓣皂苷元是从薯蓣科植物盾叶薯、穿龙薯蓣等根茎中分离出来的一种甾体类化合物，其化学名称为Δ5-异螺旋甾烯-3β-醇，是合成甾体激素类药物和甾体避孕药的重要原料，具有降血脂、抗血栓、抗肿瘤等药理活性。但是薯蓣皂苷元的药物脂溶性大，口服生物利用度很低，抗肿瘤活性较弱，毒副作用较大等缺陷，这使得薯蓣皂苷元在在医药上的应用受到限制。近年来，分析工作者对薯蓣皂苷元的A环3-C位羟基和F环26-C进行一系列的结构修饰和改造，部分衍生物表现出了良好的抗肿瘤活性，但并未完全解决薯蓣皂苷元存在的缺陷。因此，对薯蓣皂苷元进行合理的结构修饰，设计合成新型衍生物，筛选出更加有效的化学结构，仍然具有一定的挑战性。

由于酰胺结构及含氮类衍生物结构具有独特的生物活性，所以本发明设计合成了该类结构的衍生物，该类结构的衍生物可以延长药物在体内的作用时间，降低毒副作用，提高水溶性及药物的生物利用度。

综上所述，现有技术存在的问题是：

由于薯蓣皂苷元存在脂溶性大、毒副作用大、口服利用度低和抗肿瘤活性差等问题，所以在医药上的应用受到限；通过将薯蓣皂苷元A环3位改造成酰胺含氮类结构的化合物，改善了薯蓣皂苷元存在的问题，且同类衍生物的合成鲜有报道。

发明内容

针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种薯蓣皂苷元抗肿瘤衍生物及其合成方法。

本发明是这样实现的，一种薯蓣皂苷元抗肿瘤衍生物的合成方法，包括：

以薯蓣皂苷元为底物，将3-C位羟基叠氮化，然后使叠氮基还原为氨基，得化合物3，再以三乙胺作碱，与氯乙酰氯反应，得到3-C位酰胺类化合物4，最后化合物4再与含氮化合物反应，得到一系列酰胺类含氮衍生物5a～5i；含氮化合物为不同结构特征的含氮杂环类、含氮直链类；

进一步，分子式合成方法为：

进一步，(25R)-3α-哌嗪乙酰胺基螺甾烷-5-烯5a的合成方法包括：

称取中间体40.15g，0.31mmol、哌嗪0.13g，1.5mmol、溶于丙酮8mL中，在60℃下回流反应6h；停止反应，80KPa下减压蒸去丙酮溶剂，加10mL H₂O析出固体，抽去H₂O、80℃烘干滤饼，重结晶得白色固体5a 0.15g。

进一步，(25R)-3α-咪唑乙酰胺基螺甾烷-5-烯5b的合成方法包括：

将中间体4 0.13g，0.26mmol、咪唑0.18g，2.6mol、CH₂Cl₂10mL加入圆底烧瓶中，加入三乙胺0.22mL在60℃下回流反应，用TLC跟踪反应；用水洗涤、干燥、过滤的米白色固体5b0.12g。

进一步，(25R)-3α-哌啶乙酰胺基螺甾烷-5-烯5c的合成方法包括：