[发明专利]一种果糖二磷酸钠注射液的制备方法

说明书

本发明属于医药领域，具体涉及一种果糖二磷酸钠注射液的制备方法，主要包括将药液通过732型阳离子交换树脂，使得药液pH降至2.0～3.0后进行梯度降温灭菌的步骤。本发明工艺其中一个关键点在于利用阳离子交换树脂降低药液的酸度，避免了引入酸度调节剂造成的注射液纯度降低，渗透压增加等问题，同时去除药液中的杂质，显著提高了药品的质量和安全性。本发明另一个关键点在于利用阳离子交换树脂最大限度的降低药液的pH，同时结合梯度降温灭菌以解决高温灭菌带来的注射液游离磷酸盐含量超标的问题，进一步提高了药品的安全性和纯度。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种果糖二磷酸钠注射液的制备方法。

背景技术

果糖二磷酸(FDP)是机体中葡萄糖酵解过程中重要的中间代谢物，它存在人体和其他一切高等动植物细胞内，具有调节糖代谢中若干酶的活性，恢复和改善细胞代谢的分子水平。外源性的二磷酸果糖可作用于细胞膜，通过激活细胞膜上的磷酸果糖激酶，增加细胞内高能磷酸键和三磷酸腺苷的浓度，从而促进钾离子内流，恢复细胞静息状态，增加红细胞内二磷酸甘油酸的含量，抑制氧自由基和组织胺释放，有益于休克、缺血、缺氧、组织损伤、体外循环、输血等状态下的细胞能量代谢和对葡萄糖的利用，起到促进修复、改善细胞功能的作用。

目前市场上多采用其钠盐——果糖二磷酸钠，由于果糖二磷酸钠的水溶性较好，而且常用作急性治疗药物，临床上多将其制备成注射剂型，多用于低磷酸血症。但是果糖二磷酸钠稳定性较差，在储藏过程中容易水解，需要在低温下长期储藏。而影响其稳定的主要因素可以认为是外界环境的温度和其自身的pH值。一般来说，当果糖二磷酸钠的pH维持在3.9～4.2时，其稳定性较好。但是果糖二磷酸钠原料溶解后其pH值常常在6.0左右，因此，在制备过程中，必须通过一定的措施将其pH值降至合适的范围内。而如果通过加入酸调节剂对果糖二磷酸钠溶液的pH进行调节，势必要解决由加入的酸调节剂带来的产品纯度降低、渗透压增加等问题。

此外，目前果糖二磷酸钠注射液生产过程中仍采取高温灭菌的方式，而在高温条件下，果糖二磷酸钠容易产生游离磷酸盐，导致灭菌后注射液中游离磷酸盐的含量超标，影响了注射液的质量。而若在较低的温度下进行灭菌，又无法保证灭菌的效力。

因此，针对上述问题，有必要提出一种新的果糖二磷酸钠注射液制备工艺。该工艺制备得到的注射液成品安全可靠，纯度高，且游离磷酸盐含量符合标准。

发明内容

本发明旨在提供一种果糖二磷酸钠注射液的制备工艺。该工艺采用阳离子交换树脂将果糖二磷酸钠溶液的pH降至最低限值，同时结合梯度降温灭菌方式对成品进行灭菌，与传统的高温灭菌方法相比，可以大大降低注射液成品中的游离磷酸盐，提高注射液的纯度和安全性。

为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案：一种果糖二磷酸钠注射液的制备方法，包括通过阳离子交换树脂使果糖二磷酸钠溶液pH值降至2.0～3.0后进行梯度降温灭菌的步骤。上述意思可以理解为，通过阳离子交换树脂置换达到最大限度地降低果糖二磷酸钠溶液pH值的目的，上述目的可通过采取多次置换达到。在之后可以直接进行梯度降温灭菌，或者加入相应的辅料，如抗氧化剂，亚硫酸氢钠，如加入活性炭，吸附过滤等后进行灭菌。由于果糖二磷酸钠溶液在pH为3.9～4.2时稳定性最佳，在其余范围内，容易分解，因此，最后必须加入调节剂调节使其pH值在最佳范围内，此时，可在灭菌后加入无菌的调节剂实现上述目的，具体是加入氢氧化钠溶剂。

本文中所述“阳离子交换树脂”包括但不限于弱酸型阳离子交换树脂和强酸型阳离子交换树脂，优选为强酸型阳离子交换树脂，更优选为732型阳离子交换树脂。

需要强调的是，本工艺的其中一个关键点在于利用阳离子交换树脂降低药液的酸度，降低其渗透压，同时去除药液中的杂质。具体是，利用阳离子树脂上的氢离子来置换果糖二磷酸钠药液里的钠离子，使得药液的pH降低，避免了使用化学酸度调节剂带来的药液杂质多，渗透压高，注射时有局部的刺痛感等问题，提高了药液的质量和安全性。