[发明专利]一种西罗莫司纳米片剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物片剂及其制备方法，尤其是涉及一种西罗莫司纳米片剂及其制备方法。

背景技术

西罗莫司(Sirolimus)，化学名称:(3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-十六氢-9,27-二羟基-3-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羟基-3-甲氧环己基]-1-甲基乙基]-10,21-二甲氧-6,8,12,14,20,26-六甲基-23,27-环氧-3H-吡啶并[2,1-c][1,4]氧杂氮杂三十一环烯-1,5,11,28,29(4H,6H,31H)-戊酮。分子式为C51H79NO13，相对分子质量为914.19，熔点在183-185℃之间，其分子结构式如下：

西罗莫司(Sirolimus，SRL)是一种新型、强效的大环内酯类免疫抑制剂,主要用于治疗器官移植后的抗排异反应，商品名为雷帕鸣(Rapamycin)。西罗莫司作为第三代免疫抑制剂，是迄今为止发现的毒性较小的有巨大潜力的免疫抑制剂，正成为肾移植患者长期免疫抑制治疗的基本药物。西罗莫司通过与其他免疫抑制剂不同的机制响应于抗原和细胞因子(IL-2，IL-4)刺激而发生的T淋巴细胞活化和增殖。在细胞中，西罗莫司结合免疫蛋白，FK结合蛋白-12(FKBP-12)，以产生免疫抑制复合物。西罗莫司阻滞G1期细胞周期进程中的中后时段，抑制IL-2依赖和IL-4依赖性淋巴B细胞增殖，抑制免疫球蛋白A、M和G的产生，从而防止导致免疫系统的活化和器官排斥反应信号的传导，实现免疫抑制作用。

西罗莫司水溶性差，几乎不溶于水(2.6μg/mL)，属于BCS(biopharmaceutics classification system)II类药物，即低溶解度高渗透性，此类药物的吸收速率取决于溶出速率。由于西罗莫司水溶性差，目前国内生产上市剂型主要采用以无水乙醇为溶剂制备的口服溶液，含药物浓度为1mg/ml，需避光、密封、冷藏，生物利用都较低。为提高西罗莫司口服液的生物利用度，前人做了大量的工作。例如，公开号为CN106420607A的中国发明专利申请文件中，公开了一种西罗莫司纳米混悬剂及其制备方法，该发明使用乙醇作为溶剂，利用溶剂反溶剂法制备得到西罗莫司纳米混悬剂，其中的乙醇可以不需要再除去，适合儿童服用。公开号为CN103239399A的中国发明专利申请文件中，公开了一种西罗莫司纳米粒及其制备方法，该发明中使用乙醇为溶剂，将西罗莫司乙醇溶液加入PVP水溶液中，挥去乙醇后得到西罗莫司纳米混悬剂。西罗莫司口服液主要是药物的乙醇溶液，在口服给药后，在消化道中遇到水性介质，药物分子从制剂溶液中快速析出，在有效成分被吸收以前，重新在体内形成了较大颗粒的固体药物粒子，导致西罗莫司的人体相对生物利用度较低，约为14％。并且口服制剂稳定性较差，运输贮藏要求高，冷藏时可能会产生轻度浑浊；另外，口服液使用时需要定量转移，使用较不方便。

因此，Wyeth公司采用“Elan Inc.”公司的介质研磨技术生产了西罗莫司纳米片，于2001年获得美国FDA批准并上市销售。目前国内上市片剂为进口的Wyeth西罗莫司片。相比于上市的西罗莫司口服溶液，该纳米制剂具有生物高效、安全低毒和更易于服用、贮藏的特点。其相对生物利用度相比于口服溶液为127％。但是现有的研磨技术一般需要较长时间(数天)，颗粒粒径较宽，并存在介质污染。

发明内容

本发明要解决的第一个技术问题是提供一种西罗莫司纳米片剂。该片剂在40分钟范围内溶出速率大于40％，而小于60％，既保证了在规定时间内的溶出速率，也保证了溶出速率不至过快。

本发明要解决的第二个技术问题是提供一种西罗莫司纳米片剂的制备方法。其制备工艺简单、生产成本低、生物利用度高。并且提高了药物稳定性，改善贮藏条件，有利于病人服用和携带。

为解决上述第一个技术问题，本发明一种西罗莫司纳米片剂，包括如下重量份数的原料：

西罗莫司纳米药物组合物2-15份，赋形剂80-160份，填充剂80-120份，

崩解剂30-50份，粘合剂30-60份，润滑剂5-15份。

作为技术方案的进一步改进，所述西罗莫司纳米药物组合物中，西罗莫司纳米颗粒的平均粒径小于400nm，西罗莫司药物有效成分占15％-17％。