[发明专利]化合物及其治疗癌症的用途

说明书

本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、醚、酯、前药和溶剂化物，所述的化合物能够用于预防和/或治疗癌症，

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种预防和/或治疗癌症的化合物及其制备方法。

背景技术

BRG1和BRM是哺乳动物染色质重构复合物SWI/SNF的核心ATP酶亚单位，两者结构相似、功能互补。BRG1的ATP水解酶结构域可以结合并水解ATP提供能量，使染色质重构复合物结合到染色质上介导DNA从核小体上解离从而调节基因的转录。BRG1的C-末端是一个组蛋白密码的reader结构域，它可以特异性的识别乙酰化修饰的赖氨酸，该过程对于染色质重构复合物结合到正确的染色质位点至关重要。

已有研究认为，BRG1参与调控一些和肿瘤发生发展转录突变，如CD44、c-fos等，而且在肺癌、膀胱癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌等癌症中，BRG1是发病重要的抑癌基因。另外，Takahiro Oike等人也报道BRM蛋白可以作为BRG1缺乏型肺癌治疗的候选靶点。通过免疫组化分析方法显示，约10％的非小细胞肺癌(NSCLCs)患者中存在BRG1-缺乏和BRM过表达的现象，因此证明针对BRM靶点的疗法具有可行性，并且BRG1的缺失也发生在其他癌症中，包括胰腺，皮肤和脑癌，例如BRG1最近被确定为在成神经管细胞瘤中经常突变的基因，由此针对BRM蛋白的靶向治疗可适用于治疗各种癌症。

CN105523955A公开了一系列用于癌症治疗的化合物，特别是对于BRG1基因缺失的非小细胞肺癌具有治疗作用，然而其中披露的化合物仍然存在活性不足以及成药性差的缺陷，特别是对于2-(1H-吡唑-3-基)苯酚类型的化合物而言，吡唑环上的取代基仅能够适用于烷基取代基团，极大的限制了应用范围。

发明内容

本发明的一个方面提供式(I)的化合物，及其药学上可接受的盐、立体异构体、醚、酯、前药和溶剂化物，

其中，

R₁选自H、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-10环烷基时，R₂选自C_2-10烯基、C_2-10炔基，其中所述烷基、烯基或炔基上的任意碳原子可被一个或两个以上的以下基团取代：卤素、-CN、-OC_0-10烷基、-S(O)_mC_0-10烷基、-SO₂N(C_0-10烷基)(C_0-10烷基)、-N(C_0-10烷基)(C_0-10烷基)、-N(C_0-10烷基)C(＝O)(C_0-10烷基)、-N(C_0-10烷基)C(＝O)O(C_0-10烷基)、-N(C_0-10烷基)C(＝O)N(C_0-10烷基)、-C(＝O)C_0-10烷基、-C(＝O)OC_0-10烷基、-C(＝O)N(C_0-10烷基)(C_0-10烷基)、-杂环烷基、-N(C_0-10烷基)杂环烷基、-N(C_0-10烷基)芳香基、-N(C_0-10烷基)杂环芳香基、芳基、-N杂环芳香基、-S杂环芳香基或-O杂环芳香基，m为0、1或2，

优选的，R₁选自H、C_1-6烷基时，R₂选自C_2-6烯基、C_2-6炔基，其中所述烯基或炔基上的任意碳原子可被一个或两个以上的以下基团取代：卤素、苯基，