[发明专利]一种葡聚糖-钆MRI纳米显影剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种葡聚糖‑钆MRI纳米显影剂及其制备方法，本发明载体通过接枝共聚反应诱导自组装的方法一步高效地合成葡聚糖‑聚丙烯酸酯纳米载体，再通过修饰接入肼基，通过物理或者化学键合接入钆离子，最终制备得到葡聚糖‑钆MRI纳米显影剂，该显影剂为核磁共振显影剂，应用在生物医疗领域。本发明公开的制备方法简单，高效，产量高，成本低，制备得到的纳米显影剂粒径均一，稳定性好，钆离子负载率高，性能优良，纵向弛豫率高，是商业钆喷酸葡胺注射液纵向弛豫率7‑14倍，此外该体系毒性低，具有良好的生物相容性，在疾病的诊断及治疗领域具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明涉及生物医疗领域用的核磁共振显影剂制备领域，尤其涉及一种具有高弛豫率的葡聚糖-钆MRI纳米显影剂及其制备方法。

背景技术

核磁共振成像MRI具有很多优异的性能，非侵入性，使用无电离辐射性，高空间分辨率，高软组织分辨率，广泛应用于临床，在各种疾病的诊断起着至关重要的作用。MRI造影剂可分为两类，增强T₁造影信号的T₁加权造影剂(正增强造影，亮度造影剂)和减弱T₂造影信号的T₂加权造影剂(负增强造影，暗度造影剂)。MRI造影剂的有效性由它的纵向弛豫效能r₁和横向弛豫效能r₂定义，即在浓度为1mmol/L的造影剂溶液中，氢质子的弛豫率增强值，并与体内组织或其他MRI造影剂比较。

尽管T₂造影剂可以敏感地跟踪标记细胞，但是临床上MRI造影剂中T₁加权造影剂应用更广泛，其中最常用的是基于钆离子低分子螯合物，如钆喷酸葡胺注射液。然而，低分子量的钆螯合物通常具有较低的T₁加权弛豫率。此外，由于其分子量小，因此在血液循环能迅速扩散，导致其具有一定的毒性和较短的成像时间窗口以及较低的成像质量，限制其临床应用范围。

葡聚糖，作为多糖的一种，是一种典型的碳水化合物，具有良好生物相容性和生物功能性，在自然界中广泛易得且可降解，具有羟基官能团，可以进行化学改性或进一步修饰，备受研究者青睐。葡聚糖能够提高纳米粒子对细胞的黏附从而增加其进入细胞的能力。此外，葡聚糖还具有识别某些特定细胞的功能，在生物医药领域具有巨大的应用前景。

为了改进小分子钆螯合物作为MRI造影剂的限制，研究人员把钆载入聚合物囊泡，树枝状聚合物，脂质体或胶束载体，形成大分子杂化体系。大分子杂化体系的形成，可以很大程度上提高钆的核磁共振成像的弛豫率，其中性能最优的体系属树枝状聚合物及脂质体。然而，这些体系仍然存在一定的局限性，例如，树枝状聚合物载体合成繁琐，脂质体载体是热力学亚稳态，在体内生物环境中可能有不稳定的缺点。因此，开发一种合成简单，体内稳定性好，而且具有高性能(高弛豫率值)的核磁共振成像造影剂具有重要意义。目前，通过接枝诱导自组装方法制备具有交联结构的葡聚糖基纳米聚合物载体有望满足这一条件。

发明内容

有鉴于现有技术的上述缺陷，本发明的目的是提供一种具有高弛豫率的葡聚糖-钆MRI纳米显影剂的制备方法，可以简化制备流程，提高效率，增加产量，降低成本，制备得到的杂化离子粒径均一，稳定性好，钆离子负载率高，性能优良，测得纵向弛豫率高，可以达到商业钆喷酸葡胺注射液纵向弛豫率7-14倍，同时，该体系毒性低，具有良好的生物相容性。

为实现上述目的，本发明提供了一种葡聚糖-钆MRI纳米显影剂及其制备方法。具体技术方案如下：

本发明公开一种葡聚糖-钆MRI纳米显影剂的制备方法，包括如下步骤：

步骤一，将葡聚糖溶于水制备得到葡聚糖水溶液。

步骤二，将引发剂溶于水制备得到引发剂水溶液。

步骤三，将水溶性交联剂溶于水制备得到交联剂水溶液A。

步骤四，将油溶性单体溶于二甲基亚砜制备得到交联剂二甲基亚砜溶液B。