[发明专利]一种阿苯达唑的精制方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及制剂原料药的提纯与精制，特别涉及一种阿苯达唑的精制方法。

背景技术

阿苯达唑，化学名5-丙硫基-1H-苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，是美国Smith Kline

公司1997年上市的的一种广谱、高效、低毒的驱肠虫药。目前该药广泛用于临床治疗各种蠕虫感染性疾病，对人体及动物寄生的线虫、吸虫、绦虫有强大杀作用，对人体囊虫病、肠道线虫病有效率高达100%，并可显著抑制虫卵发育，在体内无积蓄作用。在苯并咪哇类药物中，其作用最强，属高效广谱驱虫药。

阿苯达唑的纯度、相关杂质、外观等对制剂产品的溶出度、含量、杂质等有极大地影响，并影响到药品的安全性、有效性。通过对阿苯达唑原料的精制，能够提高产品质量，达到药用制剂生产的要求。

目前，阿苯达唑的精制方法主要有以下几种：

混合溶剂法：将经过干燥的阿苯达唑粗品，加入乙醇一甲苯混合溶剂中，搅拌均匀后离心分离，滤饼再用混合溶剂搅拌分散，滴加硫酸加热溶解，加活性炭脱色过滤，滤液用氨水中和，冷却离心，干燥得阿苯达唑。此法操作繁琐，过滤时间长，溶剂消耗大，操作环境差，环境污染大，收率较低，外观较差，不宜用于精制。

稀溶剂法：将阿苯达唑粗品，加入乙醇和水中，搅拌加热条件下，滴加盐酸溶解，用活性炭脱色，过滤，滤液用氨水中和，冷却离心，干燥得阿苯达唑。此法是兽药精制成人用药物即改善外观色泽的一种较好的方法，消耗溶剂少，精制收率高，操作也较简单。但是精制中加入乙醇并加热，容易在酸性条件下发生酯交换，导致杂质偏高，含量偏低，不适宜于高质量阿苯达唑的精制。

盐析分离：闭环完成后，降温，加入等摩尔的浓盐酸，萃取，加入乙醇，搅拌溶解，加活性炭脱色，过滤，滤液通氨中和，冷却离心，干燥得阿苯达唑。此法省去了一次干燥工序，但仍不能避免酸性条件下酯交换和精制干燥过程中水解。

盐酸丙酮成盐法：阿苯达唑粗品在丙酮和盐酸中溶解成盐，冷却结晶，过滤分离出

盐酸阿苯达唑，除去杂质。再将阿苯达唑溶解于盐酸和甲醇溶液中，活性炭脱色，过滤，滤液用氨水调节pH中和结晶，过滤，干燥，得阿苯达唑。精制后虽然阿苯达唑颜色白，无臭味，在精制中基本不水解，但是本工艺操作繁琐复杂，精制周期长，阿苯达唑在丙酮盐酸中不稳定，且杂质F有明显增加的趋势。另外，本方法精制所得阿苯达唑，经残留溶剂检测含甲醇达一，内含氯化铵，使阿苯达哇含量偏低。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种产品的外观色泽好，杂质A、B、C、D、E、F明显降低，有机溶剂残留量低，方法简单、操作简便，成品质量稳定，收率高、成本低，适合工业化生产的阿苯达唑精制方法。

BP2013版药典指定的杂质A,B,C,D,E,F每一个的杂质限度HPLC均≤0.75%，总杂HPLC≤1.5%。相关杂质的结构式具体如下：

A.R=S-CH₂-CH₂-CH₃:5-(propylsulfanyl)-1H-benzimidazol-2-amine,

D. R=SO₂-CH₂-CH₂-CH₃:5-(propylsulfanyl)-1H-benzimidazol-2-amine,

B.R=SO-CH2-CH2-CH3:methyl

[5-(propylsulfinyl)-1H-benzimidazol-2-yl]carbamate,

C.R=SO-CH2-CH2-CH3:methyl

[5-(propylsulfonyl)-1H-benzimidazol-2-yl]carbamate,

E.R=H:methyl(1H- benzimidazol-2-yl]carbamate,

F. R=S-CH3:methyl(5-(methylsulfanyl)-1H- benzimidazol-2-yl]carbamate,

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案为：一种阿苯达唑的精制方法，具体为：将阿苯达唑粗品或不合格品溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，加活性炭吸附脱色0.5～1.5小时，热过滤，收集滤液，滤液降温冷却搅拌结晶3-5小时，抽滤，收集滤饼，滤饼用无水乙醇室温浆洗0.5-1小时，抽滤，滤饼干燥，即得阿苯达唑精品。