[发明专利]一种科立内酯二醇的合成方法

说明书

本发明公开了一种科立内酯二醇((‑)‑Corey lactone diol)的合成方法，本发明的合成方法为以二聚环戊二烯为原料，经解聚、环化、氧化、脱氯、开环、拆分、Prins反应、水解反应得到目标产物。本发明公开的合成路线，原料经济，拆分效率高，适合工业生产。

技术领域

本发明属于医药合成技术领域，涉及前列腺素药物关键中间体的化学合成工 艺，具体涉及一种科立内酯二醇((-)-Corey lactone diol)的合成方法。

背景技术

科立内酯二醇是合成前列腺素药物的关键中间体，前列腺素(prostaglandins,简写为：PGs)是一类重要的具有多重生物活性的内源性天然产物；前列腺素类 化合物是一族含五元环的二十碳不饱和羟基脂肪酸，它的母体是前列烷酸，对呼 吸系统、胃肠道、心血管系统及血小板的聚集都有一定影响；也具有抗疾病、催 眠、抗炎及抗肿瘤活性。作为天然的内源性产物，PGs对人体的毒性比较小，微 量的时候就可以发挥出各种生理作用。因此，在化学、医药、药学及生物学方面 引起了广泛关注。这在生物化学、药学领域引起了广泛的注意。由于天然前列腺 素类化合物来源较少，其化学合成显得尤为重要，前列腺素类化合物的五元环上 含有多个手性碳原子，控制各个手性中心构型，立体选择性合成难度较大。

科立内脂二醇，是合成前列腺素类药物的通用中间体，并且在制药行业中获 得了较为广泛的应用。现在，国内市场上科立内脂二醇的来源主要还是依靠进口， 所以价格昂贵。

据目前资料可知，科立内脂二醇及其衍生物制备方法主要有外消旋体拆分 法、手性起始原料法和不对称合成法。

国内外研究人员对PGs的合成研究已40多年，合成方法很多。现在在工业 生产上还是以通过科立内酯二醇及其衍生物为原料来合成各种PGs为主。而目 前在工业生产上获得科立内酯二醇及其衍生物的方法主要是通过拆分来获得。

目前现有的外消旋体拆分法合成方法有：

(1)以二聚环戊二烯为原料，经解聚、环化、脱氯、拆分、氧化、Prins反 应、水解等步骤合成科立内酯二醇---(1S,5R,6R,7R)-6-羟甲基-7-羟基-2-氧杂双 环[3.3.0]辛-3-酮。

该合成方法中二氯化合物不稳定，无法进行规模化生产。

关于γ-内酯的手性拆分剂有奎宁、番木鳖碱、麻黄素等有机生物碱，但这些 生物碱价格高昂，难以推广使用。

发明内容

本发明的目的在于，提供一种科立内酯二醇的合成方法。

本发明的合成方法以化合物1(二聚环戊二烯)为原料，经解聚、环化、氧 化、脱氯、开环、拆分、Prins反应、水解反应得到目标产物科立内酯二醇。所 述反应如下反应路线(A)所示：

具体包括以下步骤：

1)化合物1二聚环戊二烯通过加热至解聚，精馏，收集馏分，得到化合物 2(1,3-环戊二烯)；

2)化合物2加入溶剂中，再加入二氯乙酰氯，滴加催化剂，经环化反应后 得到化合物3；

3)化合物3加入溶剂中，滴加入双氧水后，再滴加氢氧化钠，经氧化反应 得到化合物4；

4)化合物4溶解于溶剂中，加入锌粉，氯化铵，经脱氯反应得到化合物5；

5)化合物5加入溶剂中，加入氢氧化钠充分反应后，再调至酸性条件下， 滴加手性胺拆分剂，拆分得到化合物6；