[发明专利]三齿氮膦配体与其配合物、及其在酮的不对称催化氢化中的应用

说明书

本发明属于有机及药物合成化学领域，公开了三齿氮膦配体，具有通式Ⅰ的结构：其中，R¹为对甲苯磺酰基或2，4，6‑三异丙基苯磺酰基，R²为芳基或取代芳基。本发明还公开了三齿氮膦配体的配合物，由三齿氮膦配体和过渡金属络合物混合反应制备得到。配合物可以用于酮的不对称催化氢化。本发明的优势主要体现在以下几点：1、合成容易，手性配体只需要2～3步反应即可制得；2、配体稳定，该系列配体对水和氧气均不敏感，方便保存和使用；3、催化效果好，该体系催化剂对绝大多数适用底物均实现100％的转化和99％的立体选择性；4、原子经济性高，该催化体系活性极高，对绝大多数适用底物均能取得10000以上的转化数，最高转化数可达200000。

技术领域

本发明属于有机及药物合成化学领域，具体涉及三齿氮膦配体与其配合物、及其在酮的不对称催化氢化中的应用。

背景技术

手性醇是一种广泛存在于药物分子和天然产物之中的重要片段，如Ezetimine、Duloxetine、Aprepitant、Crizotinib等。

由于手性醇在制药等领域具有巨大的工业价值，人们对合成手性醇的方法学进行了深入的研究。最终，不对称氢化反应被证明是最为直接有效合成手性醇的方法。在过去的数十年，利用钯、铑、钌等金属与手性膦配体络合所得的催化剂对酮进行不对称氢化反应，从而得到手性醇的技术得到了巨大的发展，多种手性膦配体被研发出来。但是，高效不对称氢化酮类化合物得到手性醇仍然有待改进。

发明内容

本发明的目的是发展一类新型的三齿氮膦配体，并将三齿氮膦配体制备成催化剂，用于酮的不对称催化氢化反应。

为达到上述目的，本发明采用以下技术方案：

三齿氮膦配体，具有通式Ⅰ的结构：

其中，R¹为对甲苯磺酰基或2，4，6-三异丙基苯磺酰基，R²为芳基或取代芳基。

进一步地，三齿氮膦配体具有通式Ⅱ的结构：

其中，R¹为对甲苯磺酰基或2，4，6-三异丙基苯磺酰基，R²为苯基或取代苯基；当n为1、2或3时，R³、R⁴各自独立地选自氢和烷基；当n为0时，R³、R⁴各自独立地选自氢、苯基、取代苯基，或者R³、R⁴＝-(CH₂)₄-。

进一步地，三齿氮膦配体具有以下结构之一：

其中，R¹为对甲苯磺酰基或2，4，6-三异丙基苯磺酰基，m为2、3、4或5，R²为苯基或3，5-二叔丁基苯基。

进一步地，三齿氮膦配体具有以下结构之一：

三齿氮膦配体的制备方法按照以下合成路线：

S1、化合物1与tBuLi、PCl₃、R²MgBr反应得到化合物2；

S2、化合物2与醋酸酐反应得到化合物3；

S3、化合物3与反应得到配体Ⅰ。