[发明专利]一种微包纳杂化微球的制备方法

说明书

本发明公开了一种微包纳杂化微球的制备方法，采用液滴型微流控技术，将油相和含有聚乙烯醇(PVA)的水相分别用微量注射泵推进微流控芯片的微通道中，并采用碱性溶液收集形成的液滴，放置至反应完全后即得；所述油相包括表面活性剂和连续相基质，所述水相还包括三价钆盐和/或铁盐，所述铁盐为三价铁盐和二价铁盐的混合物。本发明的方法是含有三价钆盐和/或铁盐的聚乙烯醇水相在微通道中在界面张力和油相剪切力的作用下，得到均匀的液滴，并随油相一起进入碱性接收液中，制得包封原位形成的Gd2O3和/或Fe3O4纳米粒的PVA微球，且其工艺简单可控，所得微球粒径合理均一，具有重要的理论和实际价值，应用前景广阔。

技术领域

本发明属于医药材料技术领域，涉及介入栓塞治疗用自显影材料的制备方法，具体涉及一种微包纳杂化微球的制备方法。

背景技术

经导管动脉栓塞(Transcatheter Arterial Embolization，TAE)是在X射线仪或磁共振成像仪的监测下，将栓塞材料通过微导管注入靶部位血管内而切断靶部位血供，以达治疗目的，具有创口小、简便、安全、有效、并发症少等优点，被广泛用于治疗肿瘤和动静脉畸形等疾病。

聚乙烯醇(PVA)微球是临床上常用的永久性栓塞材料(Osuga K,etal.Inter.J.Clin.Oncol.2012,17,306-315；Semenzim VL,J.Appl.Polym.Sci.2011,121,1417-1423)，具有体内稳定性好和生物安全性好等优点；但因其自身缺乏显影性，在体内无法跟踪和定位，从而影响了其术后评价，进而限制了其应用，因此研究开发自身在X-射线计算机断层扫描(CT)或核磁共振成像(MRI)仪下可视的PVA微球具有重要的理论和实际意义。

近年来，已成功研制出了多种用于制备自显影栓塞微球的造影剂(Negussie AH,et al.J.Mater.Sci.-Mater.Med.2015,26,198；Pouponne-au P,et al.Biomaterials2011,32,3481-3486)，包括，将BaSO4用于CT成像(Barnett B,et al.Mol.Pharm.2006,3,531-538)，将氧化铁纳米粒用于T2加权MRI(Lee KH,et al.J.Vasc.Interv.Radiol.2008,19,1490-1496)和钆(III)用于T1加权MRI(Cilliers R,et al.Magn.Reson.Med.2008,59,898-902)。相对于CT成像时病人有遭受X射线辐照损伤的潜在危险，MRI技术具有更好的安全性。目前MRI可视的栓塞微球主要是在微球中负载超顺磁性氧化铁(SPIO)纳米粒，来实现T2成像。如Chen等制备了包封氧化铁纳米粒的聚(乳酸-羟基乙酸)微球(Chen JN,etal.Biomaterials 2015,61,299-306)，Wang等制备了负载超顺磁性氧化铁纳米粒的PVA微球(Wang YXJ,et al.Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,4812-4815)，这两种微球都具有很好的体内MRI可视性。然而，由于这些微球中采用SPIO作为MRI的T2对比剂，其起到的是负的对照效果，即暗的MR图像，不利于观察。为解决这个问题，可行的办法是在微球中负载正对照亮图像的T1-MRI对比剂，比如Gd2O3纳米粒子，或者在栓塞微球中同时负载不同类型的造影剂，这种双重或多重造影剂可提供完整的或相互补充的诊断信息(Jeon MJ,etal.Biomaterials 2016,88,25-33；Kim DH,et al.Sci.Rep.2016,6,29653)。