[发明专利]一种吲哚酮膦酰肼化合物及其衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及一种吲哚酮膦酰肼化合物及其衍生物的制备方法。以膦氧基化合物、3‑重氮吲哚酮为原料，在无金属试剂和无碱性试剂催化的条件下，3‑重氮吲哚酮与膦氧基化合物通过亲电加成进而得到吲哚酮膦酰肼衍生物。本发明采用无催化剂催化、一步直接构建N‑P键的路线，反应条件温和，操作简单且能实现克量级反应，能快速简单的合成出一系列吲哚酮膦酰肼衍生物，提供多样性的化合物骨架，对新药筛选和制药工艺有很大的意义。

技术领域

本发明涉及一种吲哚酮膦酰肼化合物及其衍生物的制备方法，该吲哚酮膦酰肼衍生物具有光学活性，属于药物合成化学技术领域。

背景技术

近期的研究发现，有机膦化合物表现出特别的生物活性和化学性质(Org.Lett.2006,8(23),5291-5293)，在有机合成、材料化学和药物化学上有广泛的应用。此外，吲哚骨架是许多常见的具有值得关注的药物价值和生物活性的天然物结构的重要组成部分(J.Med.Chem.1996,39,143-148)。最近，有文章报道，还有N-P键的膦酰胺衍生物显示出对抗HIV-1实质性效力以及显著抑制疱疹病毒复制的活性(J.Med.Chem.2017,60,7876-7896)。尽管现如今能够高效合成芳基和杂芳基有机膦化合物，但是，吲哚酮膦酰肼衍生物的构建方法目前还鲜少有报道。

3-重氮吲哚酮化合物在合成化学中具有多样的反应性和巨大的潜在可能性(Chem.Res.2013,46,236-247)，但主要研究有金属卡宾前体，1,3-偶极以及碳-亲核试剂等领域，以3-重氮吲哚酮化合物作为亲电试剂的研究较少。冯小明教授研究团队报道了3-重氮吲哚酮化合物作为亲电试剂发生亲电加成，构建氮-碳(N-C)键的反应(J.Am.Chem.Soc.2011,133,15268–15271)。在报道之后，其他研究团队也对3-重氮吲哚酮化合物的亲电性进行了研究，然而使用的催化剂通常为贵金属催化剂或是强碱性催化剂。然而，以3-重氮吲哚酮化合物作为亲电试剂在不使用金属催化剂或碱性催化剂的条件下发生亲电加成构建氮-磷(N-P)键还未有报道。

发明内容

本发明的目的是公开一种原料价廉易得，操作简单，高收率的吲哚酮膦酰肼化合物。

为了实现上述目的，本发明采用了以下技术方案：

一种吲哚酮膦酰肼化合物及其衍生物的制备方法，用3-重氮吲哚酮化合物和苯基膦氧基化合物在无金属催化剂和无碱性催化剂的条件下，发生亲电加成反应生成N-P键，得到吲哚酮膦酰肼化合物及其衍生物，具体步骤如下：

(1)先称取1.0当量的3-重氮吲哚酮化合物，将3-重氮吲哚酮化合物溶解于有机溶剂中，浓度控制为0.125～0.350mol/L，得到重氮溶液；

(2)在一个圆底烧瓶中加入1.0～2.0当量的膦氧基化合物，加入有机溶剂，控制溶液中膦氧基化合物的浓度为0.125～0.350mol/L；

(3)将3-重氮吲哚酮溶液缓慢滴加入圆底烧瓶中，在0.5～1.0小时滴加结束，通过TLC监测反应进程，反应结束后浓缩得到粗产物；

(4)将粗产物用体积比为乙酸乙酯：石油醚＝1:1的溶液进行柱层析，或是将粗产物过滤并用正己烷冲洗得到所述吲哚酮膦酰肼化合物及其衍生物。

所述有机溶剂为甲苯。

所述3-重氮吲哚酮化合物由相应的吲哚和对甲苯磺酰肼得到(请参阅Org.Lett.2016,18,1358-1361)。

本发明所用的有机溶剂和制备重氮的原料以及催化剂都可在市场购得。

与现有技术相比较，本发明具备的有益效果：