[发明专利]去甲文拉法辛盐酸盐药物组合物及其制备方法

说明书

本发明涉及一种去甲文拉法辛盐酸盐药物组合物及其制备方法。本发明涉及的去甲文拉法辛盐酸盐药物含有去甲文拉法辛盐酸盐、凝胶骨架材料、填充剂、润滑剂和抗黏剂，该药物组合物可以通过湿法制粒后压片制得。本发明提供的去甲文拉法辛盐酸盐药物组合物与参比制剂的体外释放曲线基本一致，并且具有很好的稳定性。生产工艺操作简便、生产过程顺利易于工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种含有去甲文拉法辛盐酸盐的片剂及其制备方法。

背景技术

文拉法辛是一种苯乙胺类新型抗抑郁药，是第一个5-羟色胺和去甲肾上腺素双重再摄取强抑制药，多巴胺弱抑制药，与同类药物相比，具有起效快、不良反应较少等优点，是重症抑郁症的一线治疗药物。去甲文拉法辛是文拉法辛的主要代谢产物，通过选择性阻断5-羟色胺以及去甲肾上腺素的重摄取，达到抗抑郁的效果。去甲文拉法辛由惠氏开发，以其琥珀酸盐形式上市；美国专利No.2004044241公开了去甲文拉法辛琥珀酸盐。已有数家公司向FDA提交该盐的仿制药申请，如Anchen、Apotex、Dr.Reddy’sLaboratories、Intellipharmaceutics、Lupin、Mylan、Roxane、Sandoz、Teva、Watson(Actavis)、Wockhardt、Zydus。

但亦有需求研究开发该代谢物的其他形式。比如，Sepracor公司研究了其光学异构体，如AU2005200129公开了(+)-O-去甲文拉法辛自由碱及其制备。再如，经FDA批准上市的Alembic、Osmotica公司的新药，均为其自由碱形式。再如，Teva公司与印度的Sun公司向FDA申请的新药为其富马酸盐，目前Teva公司已停产，Sun公司已被批准，该盐在美国专利No.4,535,186公开。其他在研的盐为草酸盐、乳酸盐、苯甲酸盐、Saccharinate盐、甲酸盐，如美国专利No.2003236309公开了其甲酸盐。中国专利CN 102249936 B涉及去甲文拉法辛盐酸盐的水合物及其制备方法。

惠氏公司在中国申请的发明专利CN100567253C提到的琥珀酸去甲文拉法辛具有特别适宜用作药物的性质，包括改善的溶解度、渗透性和生物利用度，在水中的溶解度一般大于30mg/ml。Teva公司在FDA公布的说明书上明确提到富马酸去甲文拉法辛微溶于水，FDA公布在pH1.0水溶液中的溶解度为61.8mg/ml，约为去甲文拉法辛的561倍，盐酸去甲文拉法辛根据《中国药典》2015版凡例测定溶解性为极易溶解。由以上信息可知，水中溶解度由大到小排序为盐酸去甲文拉法辛>琥珀酸去甲文拉法辛>富马酸去甲文拉法辛>去甲文拉法辛。

惠氏公司上市的琥珀酸去甲文拉法辛缓释片片芯组成为琥珀酸去甲文拉法辛、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁、微晶纤维素、滑石粉、二氧化钛和黄原胶，其中二氧化钛和黄原胶是包衣材料组合物。TEVA公司研制的富马酸去甲文拉法辛缓释片组成成分为富马酸去甲文拉法辛、羟丙甲纤维素、微晶纤维素、滑石粉和硬脂酸镁；SUN公司上市的富马酸去甲文拉法辛缓释片组成成分为富马酸去甲文拉法辛、羟丙甲纤维素、微晶纤维素、滑石粉和硬脂酸镁，包衣材料组合物是氧化铁红和胶态二氧化硅。由于琥珀酸去甲文拉法辛缓释片、富马酸去甲文拉法辛缓释片中的活性成分的溶解性相对与盐酸去甲文拉法辛小，工艺相对来说也比较简单，采用简单的湿法制粒工艺即可完成。

盐酸去甲文拉法辛极易溶于水，对于片剂来说，有利于提高去甲文拉法辛的生物利用度；但是由于盐酸去甲文拉法辛极的溶解性与琥珀酸去甲文拉法辛的溶解性相差较大，要得到与琥珀酸去甲文拉法辛缓释片(商品名Pristiq)一样的体外溶出速率和体内生物利用度，需对盐酸去甲文拉法辛处方进行筛选和优化。

另外，由于盐酸去甲文拉法辛极易溶于水，普通的湿法制粒工艺很容易造成粘合剂加入不均匀，制得的颗粒大小不均匀，硬度太大，不容易压片，或者制备的素片硬度特别小，导致无法包衣，很难实现工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于解决上述技术问题，提供一种新的去甲文拉法辛盐酸盐的药物组合物及其制备方法。