[发明专利]依帕司他在制备治疗糖尿病肾病药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及依帕司他的应用，特别涉及依帕司他在制备治疗糖尿病肾病药物中的应用，属于生物医药技术领域。

背景技术

糖尿病是一种以患者血糖长期高于正常值为特征的一种代谢性疾病。糖尿病在世界范围内的发病率日渐升高，已成为一个公共卫生问题。糖尿病有及其严重的并发症，其中长期并发症包括心血管疾病、中风、慢性肾病、末梢神经及视网膜病变等。糖尿病肾病是逐渐发展的肾脏损害，临床病理检查可见弥漫性和结节性肾小球硬化，这些病理改变伴随肾水肿、蛋白尿等临床表现，最后直接导致肾功能衰竭。目前，糖尿病肾病已成为终末期肾病的(ESRD) 的第一位原因，在糖尿病病程10-20年后，过半数会发生肾功能衰竭。因此，糖尿病肾病的预防和治疗均应得到足够的重视。截至目前，能预防、终止或逆转糖尿病肾脏功能障碍的药物尚无进入临床应用的报道。临床用于治疗糖尿病的药物主要作用为降低血糖，并不具备肾脏功能的改善或保护作用，有些降糖药物甚至有造成肾损伤的副作用。

依帕司他是我国目前唯一批准上市的醛糖还原酶抑制剂，可用于预防、改善和治疗糖尿病并发的末梢神经障碍。其通过可逆地抑制与糖尿病性并发症的发病机制相关的多元醇代谢中葡萄糖转化为山梨醇的醛糖还原酶而改善神经细胞功能。经本发明人研究发现，依帕司他对降低血尿酸水平也有十分显著的作用。因此，本发明人提出依帕司他用于制备治疗高尿酸血症和痛风药物中的应用。

发明内容

本发明提出将依帕司他应用于制备新的糖尿病肾病的药物。

本发明采用将依帕司他作为活性成分制成适用于临床的口服剂型的技术手段，设计了新的治疗糖尿病肾病的药物。

本发明以db/db小鼠作为模型动物，通过灌胃给予依帕司他治疗，测定尿白蛋白排泄水平以及肾皮质组织的病理研究进行依帕司他治疗糖尿病肾病的评价。研究发现依帕司他可以令 db/db小鼠的24小时尿白蛋白水平显著下降，肾组织病理病变显著改善。以此为基础，本发明提出依帕司他在制备治疗糖尿病肾病药物中的应用。

附图说明

附图1依帕司他结构式

附图2db/db小鼠24小时尿白蛋白水平

其中，WT为正常的野生型小鼠，作为对照组，db/db为模型动物组，WT+Epalrestat和 db/db+Epalrestat分别为野生型和模型动物给予依帕司他干预治疗组。***p＜0.001 vs WT；# p＜0.05 vs db/db+Epalrestat.

附图3肾皮质PAS染色病理

其中，WT为正常的野生型小鼠，作为对照组，db/db为模型动物组，WT+Epalrestat和 db/db+Epalrestat分别为野生型和模型动物给予依帕司他干预治疗组。

附图4肾皮质MASSON染色病理

其中，WT为正常的野生型小鼠，作为对照组，db/db为模型动物组，WT+Epalrestat和 db/db+Epalrestat分别为野生型和模型动物给予依帕司他干预治疗组。

附图5肾小球电子显微镜病理结构

其中，WT为正常的野生型小鼠，作为对照组，db/db为模型动物组，WT+Epalrestat和 db/db+Epalrestat分别为野生型和模型动物给予依帕司他干预治疗组。

具体实施方式

本发明通过下面的实施例进行详细的解释，但并不意味着本发明仅限于此。

采用db/db小鼠24只，野生型小鼠24只(雄性，购自南京大学模式动物研究所，周龄7)进行实验。在标准饲养环境下(自由饮食与饮水，昼夜交替，各12小时)，适应性饲养一周。随后，将db/db小鼠随机平均分为2组，即db/db组及给予依帕司他治疗的db/db+Epalrestat组； C57BKLS小鼠随机平均分为2组，即WT组及给予依帕司他治疗的WT+Epalrestat组。

实验设计和分组如下：WT组(12只C57BKLS小鼠)，WT+Epalrestat组(12只C57BKLS 小鼠，每天灌胃给予剂量为20mg/kg体重的依帕司他)，db/db组(12只db/db小鼠)和db/db+ Epalrestat组(12只db/db小鼠，每天灌胃给予剂量为20mg/kg体重的依帕司他)。8周之后，收集24小时尿液，800g/min离心10min除去尿沉渣，并于之后禁食12小时，处死取肾脏。

使用abcam公司小鼠Albumin ELISA试剂盒(ab108792)测定尿白蛋白水平；

取肾组织分别进行PAS、MASSON染色病理检查及电子显微镜病理检查。