[发明专利]蛋白酶体抑制剂白藜芦醇在预防和治疗心血管疾病中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及白藜芦醇的新用途，尤其涉及蛋白酶体抑制剂白藜芦醇在预防和治疗心血管疾病中的应用。

背景技术

心肌肥厚是心肌组织为适应心脏血流动力超负荷而产生的代偿性反应。在细胞水平上，心肌肥厚主要表现为细胞体积和重量的增加；在器官水平则表现为心室重量增加及心室壁增厚。病理性心肌肥厚是导致多种心血管疾病(心力衰竭、动脉粥样硬化、心肌梗死及高血压等)发病率和病死率不断升高的独立危险因素之一。在致肥厚因素的刺激下，心肌细胞体积增大，心肌重量增加，同时伴有心肌细胞凋亡和坏死、心脏成纤维细胞增殖和转化以及心肌间质纤维化等病理改变。因此，心脏中多种细胞共同构成了心肌肥厚复杂的病理学基础。

心肌肥厚的本质是蛋白质分解与合成代谢的动态平衡被打破，导致心肌细胞内蛋白质含量增加，泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasome system,UPS)在其中发挥重要作用。UPS是真核细胞中蛋白质降解的重要途径，主要包括泛素、泛素激活酶、泛素结合酶、泛素连接酶、去泛素化酶及26S蛋白酶体。泛素是由76个氨基酸组成的高度保守的多肽链。蛋白酶体包括组成型和免疫型，组成型蛋白酶体由20S核心颗粒和19S调节颗粒组成。20S核心颗粒由α-和β-亚基组成的四个环层叠构成，β环内的三种催化亚基β1、β2及β5分别具有半胱氨酸蛋白酶、胰蛋白酶及糜蛋白酶活性。催化β亚基在炎症因子的作用下，被包括β1i、β2i及β5i在内的诱导型β亚基取代并形成免疫蛋白酶体。研究证实，免疫蛋白酶体在心血管疾病中有非常重要的病理生理学意义，可调节包括心肌肥厚等重要疾病的发生发展。

动物实验表明，蛋白酶体抑制剂通过抑制蛋白酶体活性，减少心肌细胞肥大信号通路负性调节蛋白的降解，从而改善心肌肥厚。目前针对蛋白酶体的临床干预尚处于初期，常用药物有硼替佐米、乳孢素以及环氧甲酮等。然而，目前尚无针对心肌病和心力衰竭等心血管疾病的蛋白酶体抑制剂。另外，上述药物存在的不良反应(如血小板减少、周围神经病、中性粒细胞减少症等)一定程度上限制了这些药物的临床应用。因此需要鉴定或开发出一种能够预防和防治心血管疾病的蛋白酶体抑制剂。

白藜芦醇是一种天然的非黄酮类多酚化合物，广泛存在于葡萄、桑葚及花生等植物中。大量动物和人群研究证实，白藜芦醇通过抗氧化、抗炎、调节脂质代谢以及抗血小板聚集等发挥其心血管保护作用。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服现有技术的缺陷，提供白藜芦醇的新用途，即在制药中的新应用。

为了解决上述技术问题，本发明提供了如下的技术方案：

本发明的技术方案在于提出白藜芦醇能够抑制蛋白酶体并预防和治疗心肌病和心力衰竭等心血管疾病的相关应用，特别是白藜芦醇作为蛋白酶体抑制剂防治心肌病和心力衰竭的应用。

白藜芦醇通过抗氧化、抗炎、调节脂质代谢以及抗血小板聚集发挥其心血管保护作用。

本发明所达到的有益效果是：

本发明所述的白藜芦醇的具体应用，解决了传统上没有针对心肌肥厚(多种心血管疾病共有的病理生理进程)等心血管疾病进行有效预防和治疗以及临床药物治疗存在不良反应的问题，为防治心肌病和心力衰竭等心血管疾病提出了新的思路和具体应用。它以主动脉弓缩窄术(transverse aortic constriction,TAC)诱导心肌肥厚的小鼠作为实验对象，以心脏蛋白酶体活性、免疫蛋白酶体亚基蛋白表达水平、心脏超声、心脏重量和大小、心脏横截面苏木素-伊红(hematoxylin-eosin,H-E)、麦胚凝集素(Wheat Germ Agglutinin,WGA)、Masson Trichrome以及二氢乙锭(Dihydroethidium,DHE)染色为检测指标。结果显示，白藜芦醇作为一种天然的蛋白酶体抑制剂，对压力超负荷诱导的小鼠心肌肥厚有显著的预防和治疗作用，它将在心肌病和心力衰竭等心血管疾病的防治中发挥重要作用。

附图说明

附图用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本发明的实施例一起用于解释本发明，并不构成对本发明的限制。在附图中：

图1白藜芦醇对小鼠心脏蛋白酶体活性的影响。

图2白藜芦醇对小鼠心脏免疫蛋白酶体亚基蛋白表达水平的影响。

图3白藜芦醇对小鼠心功能的影响。

图4白藜芦醇对小鼠心脏重量的影响。

图5心脏横截面的H-E染色。

图6心脏横截面的WGA染色。