[发明专利]一种丹皮酚-奥扎格雷偶联物脑靶向脂质体及其制备方法

说明书

本发明公开了一种丹皮酚‑奥扎格雷偶联物脑靶向脂质体及其制备方法，由丹皮酚‑奥扎格雷偶联物、磷脂、胆固醇、聚乙二醇‑二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇‑二硬脂酰磷脂酰乙醇胺马来酰亚胺、OX26、有机溶剂和水制成。本发明制备得到的丹皮酚‑奥扎格雷偶联物脑靶向脂质体，既可以避免药物体内肝脾网状内皮系统的吞噬，且具有缓释功能，有助于延长药物在体内的循环时间，又可以透过血脑屏障，将丹皮酚‑奥扎格雷偶联物靶向入脑，能更好的预防或治疗血小板聚集引起的心脑血管疾病的作用，特别是血栓性心、脑的缺血或梗死等疾病。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种丹皮酚-奥扎格雷偶联物脑靶向脂质体及其制备方法。

背景技术

心脑血管疾病是全球人口死亡的主要原因，具有较高的发病率、致残率和死亡率，严重危害了患者的生命安全和身体健康，随着社会人口的老龄化，发病率与日俱增，有效预防和治疗心脑血管疾病是当代医学研究的重点。血栓栓塞是导致心脑血管疾病的重要因素之一，血栓栓塞性疾病是各种内在和外在因素导致血管内血栓形成和栓塞并导致组织和器官功能受损的病理过程。以冠状动脉血栓和脑血栓为核心的血栓栓塞性疾病在我国有很高的发病率和死亡率，因此，防止血栓也就成了心血管疾病领域当今最为热门的研究课题之一。抗血小板聚集在血栓形成过程中具有非常重要的作用，当动脉粥样斑块破裂后，血小板被激活，聚集的血小板活化并释放多种物质，同时为凝血因子的活化提供平台，凝血因子的活化使纤维蛋白原转变为纤维蛋白，网罗红细胞等形成血栓。如果能及时有效的控制血小板聚集，即可阻止或者延缓血栓栓塞的形成。

奥扎格雷的作用部位是血小板与血管内皮细胞，可以通过抑制血小板聚集，扩张血管，有效抑制脑血栓的形成，被批准用于治疗心脑血管疾病。丹皮酚对脑缺血有保护作用，属于脂溶性的成分，容易透过血脑屏障，能够活血化淤，从而改善脑部血液循环，防止血栓的形成。实验前期将丹皮酚与奥扎格雷拼合，得到丹皮酚奥扎格雷偶联物(POC)，可以通过抑制血小板聚集，达到抑制脑血栓形成和治疗脑梗塞的作用，具有很好的稳定性、半衰期较长，生物利用度高、疗效更好等特点。在临床上可以预防或治疗血小板聚集引起的心脑血管疾病的作用，特别是能治疗血栓性心、脑的缺血或梗死等疾病。

专利CN201710269432.6公开了一种乙醇注入法制备丹皮酚-奥扎格雷偶联物脑靶向脂质体的方法。其是由丹皮酚-奥扎格雷偶联物、磷脂、胆固醇、缓冲溶液、有机溶剂等组成，是一种普通的脂质体，包封的药物快速渗漏，容易被体内肝脾网状内皮系统吞噬，药物在体内的循环时间短。另外，脑部结构复杂，大部分的活性药物难以透过血脑屏障在脑内达到有效治疗浓度。

发明内容

为了克服现有技术的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种丹皮酚-奥扎格雷偶联物脑靶向脂质体。

本发明的另一目的在于提供上述丹皮酚-奥扎格雷偶联物脑靶向脂质体的制备方法。

本发明是通过以下技术方案实现的：

一种丹皮酚-奥扎格雷偶联物脑靶向脂质体，由丹皮酚-奥扎格雷偶联物、磷脂、胆固醇、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺马来酰亚胺、OX26、有机溶剂和水制成，其中，丹皮酚-奥扎格雷偶联物与磷脂的质量比为1:30～1:15，胆固醇与磷脂的质量比为1:10～1:5，聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺与磷脂的质量比为1:12～1:7.5，聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺马来酰亚胺与磷脂的质量比为1:30～1:20，聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺马来酰亚胺与OX26的摩尔比为1:1～1:3，有机溶剂与水的体积比为1:10～1:5。

本发明所述的丹皮酚-奥扎格雷偶联物可参照CN201310422876.0制备得到，其化学名为(E)-3-(4-((1H-咪唑基-1-基)甲基)苯基)丙烯酰氯，分子式：C₂₂H₂₀N₂O₄，分子量：376.41，结构式如下：