[发明专利]一种骨形态发生蛋白微球的制备方法

说明书

本发明涉及一种新型的载体材料甲氧基聚乙二醇‑聚己内酯（MPEG‑PCL）用来包载骨形态发生蛋白（BMP‑2）制备微球的方法，该方法包括：将BMP‑2溶液分散于溶有MPEG‑PCL的二氯甲烷的乳相中，制备得初乳的阶段；将初乳加入到分散介质（聚乙烯醇溶液）中，制备得到复乳阶段；挥发有机溶剂制备得BMP‑2微球阶段。本发明使用的新型载体材MPEG‑PCL用来包载BMP‑2，制备微球制剂可局部注射给药，使BMP‑2长效稳定的作用于应用部位，促进骨生长，能够延长药物的作用时间，提高治疗效果并且缓释、减少毒副作用，提高治疗效果的目的，大大减少给药次数，提高患者顺应性。

技术领域

本发明涉及一种骨形态发生蛋白微球的制备方法特别是使用一种新型的载体材料甲氧基聚乙二醇-聚己内酯（MPEG-PCL），用来包载骨形态发生蛋白（BMP-2），制备微球的方法。

背景技术

随着现代社会的发展，我国每年因创伤、感染和肿瘤等原因造成的骨缺损患者越来越多。 骨缺损修复研究是骨科的研究热点，也是骨科医生致力解决的难题之一。骨缺损修复在骨的形成、吸收和重建过程需要骨形态发生蛋白、血管内皮细胞生长因子、血小板衍化生长因子等一系列细胞因子的共同调控，其中骨形态发生蛋白（BMP-2）为促进骨修复首选的重要因子。

BMP-2是骨折修复时的启动因子，可以诱导骨髓间充质干细胞向成软骨、成骨细胞定向增殖分化，从而促进软骨及骨的形成。然而BMP-2在体内的半衰期短，全身和局部应用很快被稀释代谢，达不到所期望的生物效应，需反复大量给药，使用剂量远高于生理水平，易引发诸如局部软组织水肿，脊髓脊神经根炎，异位骨化，种植体周围骨吸收及引发癌症等一系列的并发症，反复给药也增加了病人身体上的痛苦和经济上的负担。为了克服传统的BMP-2制剂的缺陷，通过制备药物缓释载体来持续缓释出药物以维持局部药物的浓度，从而提高药物的疗效，是解决的途径之一。

微球作为一种药物载体，在缓控释药物方面取得了很大的研究进展。具有以下几个优点：

（1）控制药物释放速度；

（2）增加药物对细胞膜的通透性；

（3）保护蛋白质药物，避免被蛋白酶降解而失活；

（4）提高药物的稳定性；

（5）延长药物疗效以及靶向给药。

就制作方法来看，当前制备药物微球的方法已经有了很多，3D打印法、乳化溶剂挥发法、相分离法、乳化溶剂萃取法、喷雾干燥法、熔融法等。但都各有缺点，例如在有

机溶剂挥发阶段，采用超声制得的微球会出现粒径差异性大而药物承载少的缺点。超声乳化制得初乳的方法也会对骨形态发生蛋白造成过热变性的影响，例如中国专利申请 “BMP-2/PLLA/nHA缓释微球及其制备方法”（ CN201710009319.4）制备出了具有生物相容性好、吸收性好、力学强度高、可降解性好、稳定性好的药物微球，但是由于超声导致的局部过热可能会对骨形态发生蛋白产生过热变性失活等问题，从而影响药物微球的使用效果。

就所选择的药物载体材料来说，目前制备微球常用的载体材料有聚乙酸（PLA），聚乳酸羟基乙酸共聚物（PLGA），因其具有良好的生物相容性和可生物降解性，在体内最终代谢产物为水和二氧化碳，因而被广泛用作药物载体。但是，上述载体材料在体内环境会产生酸性降解副产物，易引发炎症，影响 BMP-2的稳定性和整体的治疗效果。

因此有必要提供一种新的载体材料与制作方法，以解决上述问题，改善给药方法。

发明内容