[发明专利]锌-γ-PGA组合物和治疗癌症的方法

说明书

本申请涉及锌‑γ‑PGA组合物和治疗癌症的方法。本发明涉及药物组合物，其包含锌supgt;2+/supgt;盐和γ‑聚谷氨酸载体，以及任选地包含NF‑κB抑制物作为肿瘤敏化剂，以及使用这样的组合物来治疗患者的肿瘤的方法。所述方法包括向需要的患者施用治疗有效量的Zn(II)盐和γ‑聚谷氨酸载体的液体剂型或固体剂型。提供了使用所公开的组合物治疗广谱的人类肿瘤，包括具有药物抗性表型的肿瘤的方法。响应本文公开的药物组合物的肿瘤包括神经内分泌的(成神经细胞瘤)、胃的、子宫的和肺的肿瘤。

技术领域

本发明涉及包含gamma-聚谷氨酸(γ-PGA)载体和锌盐、以及任选的NF-κB抑制物的组合物，其药物制剂，以及利用所述组合物和制剂的任一种作为抗肿瘤试剂治疗患者的癌症的方法。

背景技术

对癌症药物固有的和获得的药物抗性是癌症治疗失败的主要原因。抗性的一般机制包括p53细胞凋亡蛋白的功能异常和/或由MDR1或MRP1基因编码的能量依赖性药物喷射泵的过量表达。克服药物抗性问题的一种肿瘤破坏策略是单独地纠正功能异常的p53细胞凋亡功能，或抑制药物喷射泵。一种可选择的途径是利用PARP1介导的能量耗尽诱导的坏死性细胞死亡机制(“PARP1介导的坏死”)，其完全绕过了p53介导的细胞凋亡机制。

PARP1介导的坏死，最初在心脏或脑组织的缺血性坏死之后观察到，是由于PARP1酶的过度DNA修复活性耗尽细胞能量(NAD⁺和ATP)引起的。PARP1/PARG响应于遗传损害的超活性触发了NAD⁺和ATP细胞能量物质的耗尽，这随后触发了来自MPTP活化的线粒体启动的坏死。这一组事件在附图1中说明。由于绕过p53介导的细胞凋亡的坏死机制，提出的是这种机制可以用于靶向癌症(非专利文献(NPL)3)。然而，没有人成功地将这一思想转变为临床上有用的治疗，因为所尝试的方法被证明是过于毒性的。PARP1介导的坏死仅可以通过过度辐射暴露和/或施用高毒性化学治疗剂如阿霉素(doxorubicin)来在实验肿瘤中诱导。使用毒性试剂活化PARP1介导的坏死的另一个问题是该试剂还以亚临界水平活化p53蛋白，通过p53诱导的PARP1酶段裂使得PARP1介导的坏死失去功能。考虑到肿瘤内的药物分布由于物理和结构限制是异质的，猜想的是毒性试剂将同时使得大部分的癌症肿瘤体缺乏PARP1，因而对PARP1介导的坏死不敏感。

在大量临床癌症病例中要解决的问题是，某些癌症天然地对常规抗癌药物有抗性，其他癌症在全身性治疗的过程中发展出多药物抗性，导致治疗失败。虽然有理论提示，通过辐射和化学治疗剂的过度给药产生(harnessing)的PARP1介导的肿瘤坏死可以用于治疗癌症，由于治疗的固有毒性和上述机制的固有的自我矛盾的性质，实现这一潜在结果是困难的。因而，仍然有未被满足的需求，来寻找基于积极诱导的PARP1介导的肿瘤坏死的组合物和/或治疗方法。此外，高度期望的是一种组合物和/或治疗方法，其包含载体和靶向系统，所述靶向系统可以特异性地递送这样的诱导物给肿瘤组织而不干扰肿瘤坏死过程或过度有毒。继续希望的是降低针对宽范围的癌症类型和/或药物抗性性状所需的肿瘤破坏剂量，以及降低健康组织中的不希望的副作用。

一份评估锌盐的神经毒性的报告描述了来自简单锌盐的高浓度锌离子(400μM或26μg/mL)诱导培养的皮层细胞中PARP/PARG介导的NAD⁺和ATP耗尽，以及随后的坏死(NPL6)。然而，该报告没有研究锌盐的肿瘤破坏活性和它们的抗癌治疗用途。

一份评估吡啶硫酮锌(zinc pyrithione)对免疫细胞的毒性的报告显示，纳摩尔浓度的吡啶硫酮锌诱导各种白细胞起源细胞的锌特异性凋亡，包括鼠胸腺细胞、鼠脾淋巴细胞、人Ramos B和人Jurkat T细胞(NPL7)。该报告公开了吡啶硫酮锌通过半胱天冬酶9的活化诱导细胞凋亡，其具有阻断坏死性细胞死亡的作用(NPL11)。合在一起，这些报道表明，在所研究的免疫细胞中，纳摩尔剂量的吡啶硫酮锌诱导细胞凋亡性细胞死亡，而不是坏死性细胞死亡。