[发明专利]一种肿瘤免疫生物标志物及其用途

说明书

本发明提供了一种肿瘤免疫生物标志物及其用途。所述的肿瘤免疫生物标志物，其特征在于，包括APOBEC。目前已知的肿瘤免疫治疗标志物包括：PD‑L1表达水平、错配修复缺陷、T细胞浸润和总突变数。与已知的标志物总突变数相比，本发明的新标记物更准确，大大扩展了对癌症免疫治疗领域的理解。

技术领域

本发明涉及一种预测肿瘤免疫治疗是否有效的分子标志物。

背景技术

传统上肿瘤是通过放疗、外科手术切除和化学药物治疗的，但是传统治疗对肿瘤晚期病人的预后一般很差。最近兴起的抗PD-1和PD-L1肿瘤免疫疗法已经被批准用于治疗多种人类癌症，而且在部分晚期肿瘤病人中取得非常好的治疗效果。免疫治疗的市场也十分巨大，全球免疫治疗药物市值从2016年的1084.1亿美元预计到2021年飙升到2015.2亿美元。尽管临床研究显示抗PD-1和PD-L1肿瘤免疫疗法潜力巨大，但是预测哪种病人适合用免疫疗法的标志物目前仍旧匮乏。

肺癌是全球癌症死亡的主要原因，其中两种主要类型是小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)。约80％至85％的肺癌是NSCLC，约10％至15％是SCLC。NSCLC的三个主要亚型是腺癌，鳞状细胞癌和大细胞癌。近40％的肺癌是肺腺癌(LUAD)¹。NSCLC以其突变负荷较多而闻名。吸烟是导致NSCLC突变负荷较多的主要原因之一²。除了吸烟外，文献还报道了APOBEC3B的表达是导致NSCLC点突变较多的重要来源³。吸烟相关的突变似乎在肿瘤起始中起着很强的作用，而APOBEC相关突变在NSCLC发展的后期更为突出，很可能与肿瘤进展和转移有关⁴。APOBEC3B属于单链DNA中将胞嘧啶转化为尿嘧啶(C-to-U)的脱氨酶家族成员，此家族成员的酶活性对于适应性和先天性免疫应答都是必不可少的⁵。值得注意的是，APOBEC3B表达在多种肿瘤中显著上调，并且其靶向修饰序列在多种肿瘤，尤其在NSCLC中经常突变³。

尽管APOBEC3B在NSCLC中发挥关键作用，靶向治疗APOBEC3B过度表达NSCLC仍然是一个很大的挑战。有报道显示通过抑制APOBEC3B表达可以抑制肿瘤的进展，但是目前还没有可以抑制APOBEC3B表达或酶活性的化学物质。传统上NSCLC可以通过辐射、手术和化学疗法治疗。虽然最近针对免疫检测点的抗PD-1和PD-L1的抗体已被批准用于治疗人类癌症^6-11。在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)中，靶向PD-1的抗体治疗显示出的反应率，其中一些反应是非常持久的⁷。尽管临床研究显示抗PD-1和PD-L1肿瘤免疫疗法潜力巨大，但是预测哪种病人适合用免疫疗法的标志物目前仍旧匮乏。

与本发明相关专利：

目前市场上已有一些专利内容涉及到免疫治疗是否有效的标志物，这些标志物主要包括：PD-L1表达、免疫细胞浸润、DNA错配修复(mismatch repair)缺陷。但是没有一个已知的专利提到用APOBEC突变模式作为预测免疫治疗是否有效的标志物。

参考文献：

1.Travis WD.Pathology of lung cancer.Clin Chest Med 2002；23：65-81，viii

2.Govindan R，Ding L，Griffith M，Subramanian J，Dees ND，Kanchi KL，etal.Genomic landscape of non-small cell lung cancer in smokers and never-smokers.Cell 2012；150：1121-34

3.Burns MB，Temiz NA，Harris RS.Evidence for APOBEC3B mutagenesis inmultiple human cancers.Nat Genet 2013；45：977-83