[发明专利]一种制备“曲氟尿苷”的改进方法

说明书

本发明涉及一种制备“曲氟尿苷”(Trifluridine，Viroptic)的方法。所述方法的主要步骤是：以尿苷(式II所示化合物)为起始原料，依次经过羟基的酯化和卤化反应、还原反应、三氟甲基化反应和脱除保护基团反应等步骤得到目标物。本发明提供的方法具有避免使用昂贵的原料及高毒性和污染环境的试剂，及各步反应条件温和等优点。因此，本发明提供了一种绿色、安全及具备商业制备价值的“曲氟尿苷”的制备方法。

技术领域

本发明涉及一种制备“曲氟尿苷”(Trifluridine，Viroptic)的方法。

背景技术

“曲氟尿苷”(其结构如式I所示)是一类用于预防和治疗病毒感染的药物(主要适用于单纯疱疹性角膜炎、结膜炎及其他疱疹性眼病等的治疗)。近年来，随着其新用途不断被开发，其需求量也不断上升。

目前已见报道的制备“曲氟尿苷”的方法主要有一下几种：

(1)以2'-脱氧尿苷为原料，经过酯化保护活泼的羟基，再以三氟乙酸为三氟甲基化试剂，经二氟化氙作用实现三氟甲基化，最后脱去乙酰基得到目标物，总产率不足24％(Noritada Matsuo,J.Org.Chem.,1988,53(19),4582-4585)。

该方法存在的不足是：①所用2'-脱氧尿苷(原料)价格较贵，②所用二氟化氙不仅毒性大、而且遇水腐蚀性强，导致对设备要求高，③总产率低。

(2)杨炳辉等报道：以三氟碘甲烷为三氟甲基化试剂，在金属铜催化下实现对保护的5-碘-2'-脱氧尿苷的三氟甲基化，得到目标物(“曲氟尿苷”)，总收率不足40％(CN1640882A)；及，Yamakawa等提供：在双氧水和硫酸亚铁催化下实现对2'-脱氧尿苷的三氟甲基化，通过柱色谱纯化得到“曲氟尿苷”，收率约58％(WO 2007055170)。

同样，所述方法存在5-碘-2'-脱氧尿苷和2'-脱氧尿苷价格较贵，三氟碘甲烷为气体、毒性大且成本高，使用双氧水存在安全隐患等不足。

(3)以5-三氟甲基尿嘧啶和2-脱氧-D-核糖为原料。首先，将5-三氟甲基尿嘧啶经硅基化上保护，得中间体；将2-脱氧-D-核糖经甲基化、对氯苯甲酰基化和氯代后，得到另一个中间体。然后，将所得的两个中间体再缩合，最后脱去保护基得到目标物(“曲氟尿苷”)，总收率不足60％(Hiroshi Kawakami,Heterocycles,1990,31(3),569-574；HironoriKomatsu,Organic Process Research & Development 2002,6(6),847-850)。

该方法虽然避免了高毒性的三氟甲基化试剂的使用，但5-三氟甲基尿嘧啶和2-脱氧-D-核糖价格较贵，合成路线较长，及异构体分离困难等不足。此外，在该方法的缩合步骤中还需使用大量路易斯酸(氟化铜)，导致后处理困难及污染环境。

综上，本领域迫切需要一种绿色(对环境友好)、安全及易于商业化制备的“曲氟尿苷”的制备方法。

发明内容

本发明的目的在于，提供一种制备“曲氟尿苷”的方法，克服现有技术中存在的缺陷。

本发明所述的方法，包括如下步骤：

(1)以式II所示化合物为起始原料，由式II所示化合物与RX反应，制得式III所示化合物的步骤；

(2)由式III所示化合物经还原，制得式IV所示化合物的步骤；

(3)由式IV所示化合物经三氟甲基化，得到式V所示化合物，由式V所示化合物经脱去保护基团得到目标物(式I所示化合物)的步骤。