[发明专利]一种内毒素吸附剂及其制备方法和用途

说明书

本发明以KB为配体、交联纤维素微球为载体制备内毒素吸附剂。包括以粉状纤维素为载体材料制备适宜粒径、机械强度良好的纤维素微球载体；对纤维素微球进行活化、修饰，改变其末端基团并延长固定配体的手臂，得到醛基末端的载体；考查KB在配体固定反应体系中的稳定性，并以醛基末端的载体固定KB得到内毒素吸附剂；最后，用试验证实了所得到的吸附剂对内毒素等的吸附作用。可以用于体外吸附细菌内毒素，肽聚糖和CpG DNA。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种内毒素吸附剂及其制备方法和用途。

背景技术

脓毒症(sepsis)是由感染引起的全身性炎症反应综合征(SystemicInflammatory Response Syndrome,SIRS)，根据严重程度可分为脓毒症、严重脓毒症、脓毒性休克，最 终可导致多器官功能障碍综合征(MODS)，而后者则是造成重症监护病房(ICU)患者 死亡的主要原因。尽管在医疗卫生领域科技不断进步的今天，ICU危重症救治技术水平 大幅提升，但脓毒症仍是医学界尚未攻克的难题，其高发病率(约50-95/10万)、高死亡率(高达70％)、高治疗耗费始终威胁着人类健康。针对脓毒症目前尚无特效的治疗药物 或方法，临床上主要通过控制感染、体液复苏、升压治疗、控制血糖、机械通气等方法 来控制脓毒症的发展。

内毒素(endotoxin)是革兰氏阴性菌裂解时释放的一种细胞壁成分——脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)，主要结构为脂质A、核心多糖及多糖O-抗原三部分，其中脂 质A(Lipid A)为内毒素的主要毒性成分。革兰氏阴性感染时内毒素进入人体循环系统， 刺激单核-巨噬细胞系统(mononuclear phagocyte system)免疫应答，释放肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素(IL-1、IL-6)、一氧化氮(NO)等细胞因子，引发炎症级联反应， 最终炎症反应失控发展成为全身炎症反应综合征(SIRS)，导致机体发热(故又称内毒素 为热原，pyrogen)，并造成血压骤降、血管栓塞、糖脂代谢紊乱等。因此，内毒素被认 为在革兰氏阴性菌所致脓毒症的发病早期起到关键作用，是后续级联反应的起点。

基于上述观点，若能在感染早期控制并降低患者体内的内毒素水平，一方面可减少 内毒素的直接毒性作用，另外还能减弱甚至阻断其所引发的炎症反应。但抗生素治疗对其几乎无效，相反，抗生素的杀菌作用破坏细菌细胞壁后会产生更多的内毒素而加重炎 症反应。20年来，随着血液净化技术在脓毒症治疗中的应用，及亲和色谱法在医药工业 中的应用，越来越多的研究关注到内毒素的体外亲和吸附对于脓毒症治疗的潜在意义。 区别于传统的非特异性吸附依靠孔隙吸附作用、分子间作用力、离子交换作用，亲和色 谱法是利用大分子某一部位的结构特性与特定的配体(又称配基，ligand)间的结合作用 来达到层析或吸附的目的，作用机制可形象地表现为“钥匙与锁孔”。这种亲和作用往往 不是单一的作用力，而是基于特定化学结构和空间构象的大分子基团与配体之间静电吸 引、氢键、色散力、配位键等作用力的综合。