[发明专利]利用补体途径抑制剂治疗眼部疾病

说明书

本申请是申请日为2006年11月04日、申请号为200680050481.0、名称为“利用补体途径抑制剂治疗眼部疾病”的发明申请的分案。

发明领域

本发明涉及对患有补体活化相关眼部病症和疾病如老年性黄斑变性、糖尿病视网膜病变的患者进行补体途径抑制特别是D因子的抑制。

发明背景

黄斑退变是用来描述一类眼病的临床术语，其特征是进行性中心视力损失，这种损失与布鲁赫膜(Bruch’s membrane)、脉络膜、神经视网膜和/或视网膜色素上皮异常有关。黄斑位于视网膜中央，直径约为1/3-1/2厘米。由于具有更高的视锥细胞密度，黄斑可产生精细视觉，尤其是黄斑中心(中心凹)。血管、神经节细胞、内核层及细胞和网织层都分布于视锥细胞的侧部(而不与其重叠)，因此光线可更直接地到达视锥细胞。视网膜下面是脉络膜和视网膜色素上皮(PE)，脉络膜是嵌于纤维组织中的大量血管的集合，视网膜色素上皮覆盖于脉络膜之上。脉络膜血管为视网膜(特别是其视觉细胞)提供营养。脉络膜和PE位于眼后部。

构成视网膜色素上皮的视网膜色素上皮(RPE)细胞产生、储存并运输很多与光感受器的正常功能和存活有关的因子。这些多功能细胞将代谢物从它们的血液供应处——眼的脉络膜毛细血管运送给光感受器。RPE也具有巨噬细胞的功能，可吞噬在正常细胞生理过程中所产生的视杆细胞和视锥细胞外段的尖部。各种离子、蛋白和水穿梭于RPE细胞和光感受器间隙区域，这些分子最终将影响光感受器的代谢和活性。

老年性黄斑变性(AMD)是最常见的黄斑病变，这种疾病通常与中心视野视敏度的进行性损失、色彩视觉的变化及异常的暗适应性和敏感性相关联。AMD的临床表现主要有干性或萎缩性和湿性或渗出性两种。干性与中心视网膜或黄斑的萎缩性细胞死亡有关，中心视网膜或黄斑是诸如阅读、驾车或脸部识别等活动中使用的精细视觉所需要的。约有10-20％的干性AMD患者将发展为第二型的AMD，即湿性AMD。

湿性(新生血管性/渗出性)AMD由视网膜后黄斑下血管异常增生及血管渗漏引起，导致视网膜异位、出血和疤痕形成。这种病变在数月至数年内将导致病人视力退化。不过病人也可能迅速失明。所有的湿性病变均源自晚期干性病变。AMD致盲病例的85％都是湿性病变引起。在湿性AMD中，由于血管出现液体及血液外渗，形成了破坏中心视网膜的疤痕组织。

形成两种形式AMD的最重要的风险因素是老龄化和视网膜色素上皮后的脉络膜小疣沉积及异常胞外沉积。脉络膜小疣引起RPE单层的侧向拉伸和RPE与其直接血管供应处脉络膜毛细血管的物理错位。这种错位产生物理屏障，其可阻碍代谢物和废物在脉络膜毛细血管与视网膜之间的正常扩散。脉络膜小疣是与AMD相关的标志性沉积。脉络膜小疣的生成涉及RPE功能障碍、光感受器外段消化不良及随后的碎片积聚。脉络膜小疣含有补体激活剂、抑制剂、活化特异性补体片段及包括膜攻击复合物(MAC或C5b-9)的末端通路组分，其提示这些物质的聚集可能通过补体级联反应产生强大的白细胞趋化刺激(Killingsworth等,(2001)Exp Eye Res 73,887-96)。最近的研究已暗示在脉络膜小疣的形成中的局部炎症和补体级联反应的活化(Bok D.Proc.Natl.Acad.Sci.(USA).2005；102:7053-4；Hageman GS等，Prog.Retin Eye Res.2001；20:705-32；Anderson DH等，Am J Ophthalmol.2002；134:411-431。Johnson LV等，Exp Eye Res.2001；73:887-96)。

湿性AMD与脉络膜血管新生(CNV)相关，是一个复杂的生物学过程。虽然对脉络膜新生血管形成的病理学并不清楚，但认为诸如炎症、缺血及血管生成因子的局部生成这样的因素是重要的。虽然已经提示炎症发挥作用，但对补体的作用还没有进行探索。在小鼠模型中的初步研究表明CNV由补体活化引起(Bora PS,J Immunol.2005；174:491-497)。