[发明专利]氘代特拉匹韦及其用途

权利要求书

1.一种用作研究药物吸收的示踪剂氘代特拉匹韦的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将如式(VII)所示的氘代化合物与如式(VIII)所示的特拉匹韦中间体经缩合反应，洗涤反应液，分液后得包含如式(IX)所示的氘代化合物的有机相；

所述如式(VII)所示的氘代化合物通过将六氘代4-氯丁酸乙酯经环合与水解、重排、还原和酰化制得；通过如下过程制备：

(a1)将如式(II)所示的六氘代4-氯丁酸乙酯与氢氧化钠在甲醇钠的作用下经环合与水解反应，浓缩后调节pH至3，提取后浓缩至干，得如式(III)所示的氘代环丙基甲酸；

(a2)将如式(III)所示的氘代环丙基甲酸、苯甲醇、甲苯、叠氮磷酸二苯酯和三乙胺经重排反应，洗涤反应液后浓缩有机相，柱层析纯化得如式(IV)所示的氘代酰胺；

(a3)将如式(IV)所示的氘代酰胺、甲醇、浓盐酸和钯碳20～30℃常压下加氢气进行还原反应，过滤后将滤液浓缩至干，得如式(V)所示的氘代环丙胺盐酸盐；

(a4)将如式(V)所示的氘代环丙胺盐酸盐、如式(VI)所示的氨基酸甲酯和甲醇经缩合反应，过滤，用甲醇洗涤滤饼，得如式(VII)所示的氘代化合物；

(2)将四甲基哌啶氧化物和碳酸氢钠水溶液加入所述包含如式(IX)所示的氘代化合物的有机相中，降温后缓慢滴加次氯酸钠水溶液，进行氧化反应，分液后洗涤有机相，减压浓缩后20～30℃下缓慢滴加乙酸乙酯析出固体，过滤后用乙酸乙酯洗涤滤饼，减压干燥得如式(I)所示的氘代特拉匹韦；

2.根据权利要求1所述的用作研究药物吸收的示踪剂氘代特拉匹韦的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述缩合反应的过程为向经降温的二氯甲烷中加入如式(VIII)所示的特拉匹韦中间体、4-羟基苯并三唑和1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳酰亚胺，混合均匀后再加入如式(VII)所示的氘代化合物，缓慢滴加N-甲基吗啉，自然升温至20～30℃反应6～10h；和/或

所述洗涤反应液的过程为依次用水、1N盐酸和5％碳酸氢钠洗涤。

3.根据权利要求2所述的用作研究药物吸收的示踪剂氘代特拉匹韦的制备方法，其特征在于，所述经降温的二氯甲烷的温度为0～5℃。

4.根据权利要求3所述用作研究药物吸收的示踪剂氘代特拉匹韦的制备方法，其特征在于，每100mL二氯甲烷中加入15～20g如式(VIII)所示的特拉匹韦中间体、3～5g4-羟基苯并三唑、5～7g1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳酰亚胺、6～8g如式(VII)所示的氘代化合物。

5.根据权利要求1所述的用作研究药物吸收的示踪剂氘代特拉匹韦的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述碳酸氢钠水溶液的质量分数为7％，所述次氯酸钠水溶液的质量分数为10～13％；和/或所述洗涤有机相的过程为依次用水、1％亚硫酸钠水溶液和水洗涤。

6.根据权利要求1所述的用作研究药物吸收的示踪剂氘代特拉匹韦的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述降温为降温至0～5℃；和/或

所述氧化反应的时间为0.5～2h；和/或

所述减压干燥的温度为40～50℃。