[发明专利]一种氘代利伐沙班及其制备方法

权利要求书

1.一种氘代利伐沙班，其特征在于，具有如式(I)所示的结构：

2.根据权利要求1所述的氘代利伐沙班的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)将如式(VI)所示的氘代4-对氨基苯基吗啉-3-酮与如式(VII)所示的(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺经缩合反应，过滤后洗涤滤饼，将滤饼减压干燥，得如式(VIII)所示的氘代化合物；

(2)将如式(VIII)所示的氘代化合物与N,N'-羰基二咪唑经环合反应，减压浓缩至干，洗涤过滤后将滤饼减压干燥，得如式(IX)所示的氘代化合物；

(3)将如式(IX)所示的氘代化合物与甲胺的乙醇溶液经水解反应，浓缩至干后用甲醇重结晶，减压干燥，得式(X)所示的氘代化合物；

(4)将如式(X)所示的氘代化合物与如式(XI)所示的5-氯-2-酰氯噻吩经缩合反应，过滤后洗涤滤饼，将滤饼减压干燥，得式(I)所示的氘代利伐沙班；

3.根据权利要求2所述的氘代利伐沙班的制备方法，其特征在于，如式(VI)所示的氘代4-对氨基苯基吗啉-3-酮通过将五氘代溴苯与乙醇胺经取代、环合、硝化、还原制得。

4.根据权利要求2所述的氘代利伐沙班的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，用乙醇与水的体积比为5～25:1的乙醇水溶液溶解如式(VI)所示的氘代4-对氨基苯基吗啉-3-酮和如式(VII)所示的(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺；和/或

如式(VI)所示的氘代4-对氨基苯基吗啉-3-酮与如式(VII)所示的(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺的质量比为5:5～7；和/或

所述缩合反应的过程为升温至回流反应24～34h，然后降温至0℃搅拌反应1～3h；和/或

所述洗涤的溶剂为乙醇。

5.根据权利要求2所述的氘代利伐沙班的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，

每1g如式(VIII)所示的氘代化合物用8～12mL二氯甲烷溶解，如式(VIII)所示的氘代化合物与N,N'-羰基二咪唑的质量比为5:2～4；和/或

所述环合反应的过程为20～30℃反应8～12h，和/或

所述洗涤的溶剂为四氢呋喃。

6.根据权利要求2所述的氘代利伐沙班的制备方法，其特征在于，在步骤(3)中，

每1g如式(IX)所示的氘代化合物用5～10mL乙醇溶解，每1g如式(IX)所示的氘代化合物中添加0.5～1.5mL甲胺的乙醇溶液，所述甲胺的乙醇溶液的体积分数为30～40％；和/或

所述水解反应的过程为升温至60～70℃反应4～8h。

7.根据权利要求2所述的氘代利伐沙班的制备方法，其特征在于，在步骤(4)中，

所述如式(X)所示的氘代化合物与如式(XI)所示的5～氯-2-酰氯噻吩的质量比为1:0.5～1；和/或

所述缩合反应的过程为将质量比为1～2:1的如式(X)所示的氘代化合物与碳酸钠溶解于二氯甲烷中，20～30℃搅拌下滴加如式(XI)所示的5-氯-2-酰氯噻吩，20～30℃反应4～8h；和/或

向缩合反应后的反应液中加入水，搅拌下滴加2mol/L盐酸，然后过滤；和/或

所述洗涤的溶剂为水。

8.根据权利要求2所述的氘代利伐沙班的制备方法，其特征在于，所述减压干燥的温度为40～50℃。

9.权利要求1所述的氘代利伐沙班的应用，其特征在于，所述氘代利伐沙班用作研究药物吸收的示踪剂。