[发明专利]一种(2,3-二油酰基-丙基)三甲基氯化铵及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种(2,3‑二油酰基‑丙基)三甲基氯化铵的制备方法，采用如下方法制备：首先，将3‑二甲胺基‑1,2‑丙二醇与油酸或油酰氯发生反应得到1,2‑二油酰基‑3‑二甲胺基‑丙烷，然后在0.1‑10兆帕下与氯甲烷发生反应得到(2,3‑二油酰基‑丙基)三甲基氯化铵。本发明所述方法适合中试规模生产，制备得到的(2,3‑二油酰基‑丙基)三甲基氯化铵是一种阳离子脂质体用磷脂，可作为药用辅料用于注射液、片剂、胶囊等各种类型药物。

技术领域

本发明属于医药辅料领域。具体涉及一种(2,3-二油酰基-丙基)三甲基氯化铵以及制备方法和用途。

背景技术

磷脂是生物膜的重要组成部分，其固有的既具亲水性又具亲脂性的双亲性质使得磷脂能自发在水介质中形成闭合双分子层，成为生物膜骨架。利用该性质发展起来一种新型药物制剂技术一脂质体。脂质体最初是由英国学者Bangham将磷脂分散在水中通过电镜观察时发现的，1971年英国莱门等人将脂质体用于药物载体。氢化大豆卵磷脂是以大豆磷脂为原料，提取高纯度卵磷脂，再经过催化加氢工艺研制而成。该产品呈淡黄色或乳白色粉状。由于使用催化和加氢工艺，使大豆磷脂分子结构中不饱和脂肪酸的不饱和链消失，从而大大地提高卵磷脂的化学稳定性、分散性、乳化性。具有脱色、脱臭作用，更有利于贮存保管，提高在医药、高级化妆品、轻工业中的作用。特别是适用做静脉注射脂肪乳化剂和营养剂。它做血脂乳化剂，防止动脉硬化，且具有易消化、易吸收、几乎不在内脏中残存的优点。(2,3-二油酰基-丙基)三甲基氯化铵的结构如下所示：

发明内容

目前文献中还没有报道(2,3-二油酰基-丙基)三甲基氯化铵的制备方法，本发明经过大量的实验，创造性的提供了一种(2,3-二油酰基-丙基)三甲基氯化铵的工业化制备方法，采用3-二甲胺基-1,2-丙二醇作为反应原料，与油酸或油酰氯反应得到1,2-二油酰基-3-二甲胺基-丙烷，再与氯甲烷在一定温度和压力下反应得到(2,3-二油酰基-丙基)三甲基氯化铵，通过结晶纯化法可得到纯度大于99％的(2,3-二油酰基-丙基)三甲基氯化铵。本发明所述制备方法操作简单，纯化步骤简单，适合工业化生产。

本发明的一个目的在于提供一种(2,3-二油酰基-丙基)三甲基氯化铵的制备方法，包括如下步骤：

(1)3-二甲胺基-1,2-丙二醇与油酸在缩合试剂作用下得到1,2-二油酰基-3-二甲胺基-丙烷，或者，3-二甲胺基-1,2-丙二醇与油酰氯和碱反应制备得到1,2-二油酰基-3-二甲胺基-丙烷；

或者，

上述反应的反应溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、1,4-二氧六环、甲苯、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种。

上述反应使用的缩合试剂选自DCC-DMAP体系、HOBT-HATU体系或N,N'-羰基二咪唑。

上述反应使用的碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化钡、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、N,N-二甲基吡啶、N-甲基哌啶、吗啉或N-甲基吗啉中的一种或几种。

上述反应的反应温度为-30℃至50℃，反应时间1-10h，优选反应温度-10℃-20℃，反应时间2-5h。

1,2-二油酰基-3-二甲胺基-丙烷与氯甲烷反应得到(2,3-二油酰基-丙基)三甲基氯化铵；

上述反应的反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、水、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、1,4-二氧六环、甲苯、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种。