[发明专利]一种具有镇痛活性的多肽及其应用

说明书

本发明公开了一种具有镇痛活性的多肽及其应用，属于生物医药领域。本发明多肽具有氨基酸序列Gly‑Cys‑Ser‑Ser‑Thr‑Pro‑Pro‑Cys，或其药学上可以接受的盐，序列中两个半胱氨酸之间形成一对二硫键，对理化刺激性、病理性、神经性疼痛具有良好抑制作用，镇痛效果在各实验模型中表现良好，具体效果为显著提高小鼠痛阈值，延长小鼠热耐受时间，小鼠自主运动、兴奋性等不良反应均低于正常值。

技术领域

本发明属于生物药物领域，更具体地说，涉及一种具有镇痛活性的多肽及其应用。

背景技术

疼痛的产生过程比较复杂，涉及到疼痛感受器、传导神经、疼痛中枢等因素。引发疼痛的原因主要有以下几点：(1)外界存在的一系列机械性刺激以及发生炎症反应时组织的局部水肿，会压迫神经末梢引起疼痛；(2)物理及化学性质的刺激会通过感觉神经元使痛觉中枢产生兴奋，引起疼痛；(3)周围神经的病理性损伤使交感神经纤维受到刺激，最终刺激大脑皮质过度兴奋，引起神经病理性疼痛；(4)机体受到外界刺激后由损伤细胞或者伤害性感受器释放的致痛物质会刺激局部感受器，使中枢神经系统兴奋引起疼痛。

早期的镇痛药大致可以分为非甾体类(阿司匹林)，阿片受体类(芋螺毒素)以及其他辅助性镇痛药(抗惊厥)。它们对于慢性疼痛、神经病理性疼痛以及炎症都具有较好的作用效果，但局限性和副反应一直是一个瓶颈问题得不到很好的改善。例如阿司匹林对人体循环系统损伤较大，尤其是消化与造血系统；芋螺毒素具有严重的成瘾性、耐受性、呼吸窘迫等一系列不良反应；抗惊厥药物的过敏性及副反应也一直得不到很好的改善。寻找新靶点的镇痛药或创造优化新结构化合物一直是药学工作者需要迫切解决的问题。相对于传统镇痛药而言，作用于离子通道类镇痛多肽由于来源广泛、毒副作用小、半衰期长、药效明显等特点为研究者带来了新的曙光。生物膜离子通道(ion channels of biomembrane)是一类贯穿细胞膜脂质双分子层且中央带有亲水性孔道的膜蛋白，是神经、骨骼肌、心肌细胞等生物电产生的基础。此通道与感受器电位发生、神经兴奋传导和中枢神经系统调控等多种生命活动过程密切相关，并伴有高度选择性。根据某一种特定的生物膜离子通道只允许一种或几种特定的离子发生高渗，可分为钠离子通道、钾离子通道、钙离子通道和酸性敏感离子通道等。一般Ca²⁺离子和K⁺离子在细胞膜内外保持平衡，通过调节中枢内钾离子和钠离子的浓度，可以抑制神经元的兴奋性，这也是中枢神经系统发挥中枢镇痛作用的一种机制。而Na⁺离子通道的活动性决定了痛觉冲动的形成和传递，许多镇痛药都是通过抑制电压门控钠离子通道，阻断痛觉兴奋传导通路。近年，随着关于疼痛分子机理研究的深入，研究者发现离子通道的构象变化与机体是否产生疼痛息息相关，其中钠离子通道(Na_V)起到了最主要作用。现代分子生物学研究表明该亚型Na_V1.7是一种治疗疼痛的新靶点，在发挥正常生理功能时可使兴奋细胞去极化，并将信号分子通过突触从灰质后角传输到伤害性感受器，最终使机体出现痛觉反应。在动物毒素中存在大量作用于离子通道的多肽，极具开发空间。现研究较为透彻的几种多肽结构有从少棘蜈蚣中提取的μ-SLPTXSsm6a；从东亚钳蝎中提取的BmKAGAP；从虎纹捕鸟蛛中提取的HWTX-I；从黑曼巴蛇中提取的Mambalgins等。

芋螺毒素多肽的研究一直是领域内的热点，例如，中国专利申请号为201480082283.7，申请公布日为2017年5月31日的专利文件公开了一种芋螺毒素多肽κ-CPTx-bt105，其制备方法以及应用。所述芋螺毒素多肽由16个氨基酸组成，分子量为1626.62道尔顿，全序列为GICCVDDTCTTHSGCL。所述芋螺毒素多肽具有抑制钾离子通道电流作用和镇痛作用。但是目前从芋螺中提取芋螺毒素多肽的方法比较复杂，而且芋螺毒素多肽存在一定的副作用，对生理与心理会产生严重的依赖性。

发明内容

1.要解决的问题