[发明专利]一种制备6-氯-5-三氟甲基-2-氨基吡啶的方法

说明书

一种制备6‑氯‑5‑三氟甲基‑2‑氨基吡啶的方法，以6‑氯‑5‑碘‑2‑氨基吡啶为原料，通过氨基保护、三氟甲基化及脱保护等反应步骤得到产品。

技术领域

医药化工领域。

背景技术

现有方法是以3-三氟甲基-2，6-二氯吡啶为原料，利用氨解反应制备6-氯-5-三氟甲基-2-氨基吡啶。此方法有原料不易获得，而且存在区域选择性不好，产品难于纯化的不足。

发明内容

针对现有技术的缺陷，本发明公开了一种更为经济、易于操作的6-氯-5-三氟甲基-2-氨基吡啶的制备方法。以价6-氯-5-碘-2-氨基吡啶为原料，通过氨基保护、三氟甲基化及脱保护等反应步骤得到产品。整个反应过程选择性好，没有难于分离的异构体，因而易于分离纯化。反应条件温和，操作简单，适合于批量生产。

制备6-氯-5-三氟甲基-2-氨基吡啶（式IV）的起始原料为6-氯-5-碘-2-氨基吡啶（式I），可以用6-氯-2-氨基吡啶与N-碘代丁二酰亚胺等发生碘代反应制备而得，可以参照文献European Journal of Medicinal Chemistry, 2014, p.404-416。

制备6-氯-5-三氟甲基-2-氨基吡啶（式IV）包括以下步骤：

a）以6-氯-5-碘-2-氨基吡啶（式I）为原料，经过氨基保护反应，得到式（II）化合物，

其中，R1为H，R2为乙酰基（Ac）、叔丁氧羰基（Boc）、甲磺酰基（Ms）、对甲苯磺酰基（Ts），或者R1和R2同时为叔丁氧羰基（Boc）；

b）式II化合物经过三氟甲基化反应，制备得到化合物式III，其中，R1和R2的定义与前述相同；

c）式III化合物脱掉氨基保护基，制备得到6-氯-5-三氟甲基-2-氨基吡啶（式IV）。

其中，步骤a）中，上氨基保护基所用试剂为乙酰氯、二碳酸二叔丁酯、甲烷磺酰氯、对甲苯磺酰氯中的一种。步骤b）中，三氟甲基化反应所用试剂为三氟甲基三甲硅烷和1,10-菲罗啉。步骤c）中，脱保护所用的酸为浓盐酸、三氟乙酸、氢溴酸。

具体实施例

实施例1 6-氯-5-碘-2-氨基吡啶（式I）的制备

式I化合物可参照文献European Journal of Medicinal Chemistry,2014,p.404–416制备。 将 100g 6-氯-2-氨基吡啶溶于400mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入195g N-碘代丁二酰亚胺。搅拌至反应完全，将反应液倾入400g 水中，用乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得精品，粗品用乙醇得结晶后得产品126.7g，收率64%，HPLC检测产品纯度98.6%。

HRMS: m/e+H=254.9180, 理论值：254.9183.

实施例2 6-氯-5-碘-2-氨基吡啶（式I）的制备

将 60g 6-氯-2-氨基吡啶溶于400mL冰乙酸中，加入75.5g 氯化碘。搅拌至反应完全，将反应液倾入200g 水中，用乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得精品，粗品用乙醇得结晶后得产品126.7g，收率71%，HPLC检测产品纯度99.5%。

实施例3 Ⅱa（R1=H,R2=Ac）的制备