[发明专利]一种先导化合物虚拟筛选方法和装置

说明书

本发明公开了一种先导化合物虚拟筛选方法和装置。包括先导化合物在药物靶标上的分子指纹的生成和先导化合物与药物靶标相互作用的生物活性的预测。分子指纹生成包括基于模块单元的分子指纹、加权分子指纹和生物活性三个部分。生物活性预测是利用配体分子指纹和生物活性值作为随机森林回归模型的输入，构建了预测模型。另外，本发明的装置包括基于配体的虚拟筛选的通用工具、先导化合物与药物靶标作用的生物活性的预测工具和先导化合物在药物靶标上的分子指纹的生成工具。目前用于生物活性预测、性能优越的分子指纹往往长度较大，而本发明设计的深度学习算法可以生成短的、性能好的分子指纹，得到最好的药物靶标配体的生物活性预测模型。

技术领域

本申请涉及一种先导化合物虚拟筛选方法和装置，属于计算机技术领域。

背景技术

随着上个世纪末生命科学的快速发展，人类基因组计划(Human Genome Project，HGP)的完成和后续功能基因组计划的实施，药物研究和医学药物产业进入了一个新的历史时期。

众所周知，新药物的研发是一个高投入、低效率的工作，包括靶点识别与验证、生物检测、先导化合物的发现及优化、临床验证、上市这五个步骤。其中，先导化合物是通过各种途径和手段得到的具有某种生物活性和化学结构的化合物，其具有药理学或生物学活性，可被用于开发新药，以提高药力、选择性，改善药物动力学性质。与此同时，它还有衍生化和改变结构的发展潜力，可用作研究模型，经过结构优化和生物测定，可以发现并研制出具有相应活性的新药。

据统计，一种新药物从筛选到成功上市，平均需要10到14年的时间，中间过程的花费更是高达2至3.5亿美元。目前，临床阶段的候选药物淘汰率高达90％，因此，如何缩短先导化合物的发现及优化这一阶段所花费的时间，加快临床研究的速度就成了各大制药公司和学术机构的研究重点。随着21世纪计算机化学以及生物学的快速发展，虚拟药物筛选技术已经成为药物化学发展的重要分支，尤其在药物先导结构和新靶标的发现方面起到了举足轻重的作用。

由于实体的药物筛选需要构建大规模的化合物库，提取或培养大量实验必须的靶酶或者靶细胞，并且需要复杂的设备支持，因而进行实体的药物筛选要投入巨额的资金。但是，作为现代计算机技术与传统制药领域优秀结合的产物，虚拟药物筛选是将药物筛选的过程在计算机上模拟，对化合物可能的活性做出预测，进而对比较有可能成为药物的化合物进行有针对性的实体筛选，从而可以极大地减少药物开发成本。所以，其快速廉价的特点使之成为发展最为迅速的药物筛选技术之一。

但是，建立合理的药效团模型、准确测定或预测靶标蛋白质的分子结构、精确和快速地计算候选化合物与靶标相互作用的自由能变化是进行虚拟药物筛选的关键，也是限制虚拟筛选准确性的瓶颈。所以，虚拟筛选在提高准确性方面还存在很大的技术瓶颈。

虚拟筛选技术可以分为基于受体生物大分子结构(Structure-based)和基于配体小分子(Ligand-based)这两种类型。基于受体生物大分子结构的虚拟筛选技术是采用理论计算和分子模拟的方法，根据受体分子的三维结构为基础建立受体-配体小分子的复合物三维结构，以及结合过程中发生的相互作用两个发面来设计能与受体结合腔互补的新分子。所以，这种类型主要是通过模拟化合物与药物靶标的物理学相互作用现象来进行化合物筛选，但它往往需要知道靶标和化合物分子精确的三维结构。基于配体小分子的虚拟筛选技术多用于手提大分子三维结构尚未解析的情况，主要是通过已知的数据来预测化合物与靶标相互作用，而其中基于机器学习的方法是主流的方法，在药物虚拟筛选中得到了成功的应用。

在实际的药物设计商业应用中，虚拟筛选通常需要有好的预测性能。目前已有大量的基于机器学习的虚拟筛选方法，这些方法通过提取化合物分子的特征，如各种分子指纹和分子描述符，并使用贝叶斯统计方法、最近邻方法、支持向量机和人工神经网络等机器学习方法对化合物分子进行高通量的虚拟筛选。尤其是，近年来深度学习方法已经成功应用于基于配体的药物虚拟筛选及其分子指纹生成研究，并表现出了较好的预测性能。