[发明专利]一种2-甲基-3-[4,5-二氢异噁唑]-4-甲磺酰基苯甲酸乙酯的制备方法

权利要求书

1.一种2-甲基-3-[4,5-二氢异噁唑]-4-甲磺酰基苯甲酸乙酯(F)的制备方法，其特征在于，合成路线如下所示：

其具体步骤为：

(1)常温下，分别称取哈格曼乙酯、含硫化合物、甲苯以及催化剂于圆底烧瓶中，将瓶置于油浴中，升温回流带水，反应4～6h，甲苯相不再浑浊，反应完毕；反应体系甲苯萃取二次，水洗二次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋蒸去除溶剂，得到化合物A；

(2)向反应瓶中加入化合物A、脱水剂以及酸催化剂，加入甲苯，升温至回流，反应4小时，反应完毕；有机相分别用水、饱和碳酸氢钠溶液、水各洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥后旋蒸去除溶剂，得到化合物B；

(3)将化合物B加入到甲苯溶剂中，加入催化剂，加热至回流反应7～8h，反应完毕，过滤出催化剂，旋蒸去除溶剂，得到化合物C；

(4)将化合物C加入到DMF溶剂中，搅拌溶解，升温至40℃，然后将碘代烃滴加到反应体系中，40～60℃保温反应3～5h，然后升温至90～110℃反应4～7h，反应完毕加入水以及乙酸乙酯，有机相用无水硫酸钠干燥，旋蒸去除溶剂得到化合物D；

(5)在化合物D中加入乙醇，盐酸羟胺以及碱，回流反应4～6h，反应完毕，旋蒸去除溶剂，加入水以及乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋蒸去除溶剂，得到化合物E；

(6)在化合物E中加入乙醇，加入催化剂助剂，搅拌加热至40℃，滴加氧化剂，滴加完毕升温至回流，保温反应1h，反应完毕降至室温，抽滤可得到中间体2-甲基-3-[4,5-二氢异噁唑]-4-甲磺酰基苯甲酸乙酯(F)。

2.如权利要求1所述的2-甲基-3-[4,5-二氢异噁唑]-4-甲磺酰基苯甲酸乙酯(F)的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的含硫化合物为巯基丙酸或巯基丙酸酯；所述的催化剂为三甲基氯硅烷/三乙胺或三甲基氯硅烷/吡啶或对甲苯磺酸吡啶盐/吡咯烷或对甲苯磺酸吡啶盐/二异丁胺或对甲苯磺酸吡啶盐/哌啶或对甲苯磺酸/哌啶或对甲苯磺酸/二异丁胺其中的一种或者任意两种以上的组合。

3.如权利要求1所述的2-甲基-3-[4,5-二氢异噁唑]-4-甲磺酰基苯甲酸乙酯(F)的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的含硫化合物的加入量为哈格曼乙酯摩尔量的1.05～1.45倍；步骤(1)中所述的甲苯用量为哈格曼乙酯质量的1.1～1.5倍；步骤(1)中所述的催化剂的用量为哈格曼乙酯摩尔量的0.08～0.12倍。

4.如权利要求1所述的2-甲基-3-[4,5-二氢异噁唑]-4-甲磺酰基苯甲酸乙酯(F)的制备方法，其特征在于，步骤(2)中：所述的脱水剂为酸酐；所述的酸催化剂为对甲苯磺酸盐。

5.如权利要求4所述的2-甲基-3-[4,5-二氢异噁唑]-4-甲磺酰基苯甲酸乙酯(F)的制备方法，其特征在于，所述的的脱水剂为乙酸酐；所述的酸催化剂为对甲苯磺酸吡啶盐。

6.如权利要求1所述的2-甲基-3-[4,5-二氢异噁唑]-4-甲磺酰基苯甲酸乙酯(F)的制备方法，其特征在于，步骤(2)中：所述的酸催化剂的摩尔用量为化合物A的0.08～0.13倍；所述的脱水剂的摩尔用量为化合物A的1.0～1.25倍；所述的甲苯用量为化合物A的质量的1.5～1.92倍。

7.如权利要求1所述的2-甲基-3-[4,5-二氢异噁唑]-4-甲磺酰基苯甲酸乙酯(F)的制备方法，其特征在于，步骤(3)中：所述的催化剂为三价铁催化剂；所述的化合物B与甲苯的质量比为1:1.5～1:2.5；所述的催化剂与化合物B的摩尔比为0.05:1～0.15:1。

8.如权利要求1所述的2-甲基-3-[4,5-二氢异噁唑]-4-甲磺酰基苯甲酸乙酯(F)的制备方法，其特征在于，步骤(4)中：所述的碘代烃为碘甲烷；所述的碘代烃的摩尔用量为化合物C摩尔量的2.1～3.0倍；所述的化合物C与DMF的质量比为1:1～1:2。