[发明专利]一种N‑Boc‑3‑哌啶酮的制备方法

说明书

技术领域：

本发明属于有机化学领域，具体涉及一种N-Boc-3-哌啶酮的制备方法。

背景技术：

N-Boc-3-哌啶酮是重要的化工原料，广泛应用于医药行业，是合成各种强效神经激肽-1(NK1)受体拮抗剂的重要中间体。所述强效NK1受体拮抗剂展现出富有潜力的生物活性，可能为抑郁症、焦虑症和呕吐等病症提供新的疗法。

目前，文献报道的N-Boc-3-哌啶酮的合成方法，主要有五种：

1)美国专利US0053565以γ-丁内酯为原料，经过苄胺胺解、水解、酯化、与溴乙酸乙酯缩合、环合、水解脱羧六步反应生1-苄基-3-哌啶酮盐酸盐，然后脱苄基上叔丁氧羰基得到N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮，反应过程如下：

此方法缺点在于总路线太长从而使总收率下降，总成本升高，合成的N-Boc-3-哌啶酮纯度低，污染严重。

2)中国专利CN104447511以3-羟基吡啶为原料，与二碳酸二叔丁酯反应得到N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶，N-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶在四甲基哌啶氧化物作用下，被次氯酸钠氧化为N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮，反应过程如下：

此方法用大量的次溴酸钠水溶液做反应试剂，后处理时用硫代硫酸钠水溶液洗涤，导致产生大量的废水，对环境十分不友好。

3)中国专利CN103204801以3-羟基吡啶为原料，与溴苄反应生成季铵盐、硼氢化钠还原、钯碳脱苄基上叔丁氧羰基，在经草酰氯，二甲基亚砜低温氧化得到N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮，反应过程如下：

此方法合成工艺路线长，Swern氧化反应条件苛刻，需要-78℃的温度条件下进行，能耗高，产率低下，不适合工业化生产。

4)中国专利CN105949113以1-苄基-3羟基盐酸盐为原料，首先在铂碳的催化下用硼氢化钠还原，然后加入活性炭负载四丁基钛酸酯作为催化剂，与二碳酸二叔丁酯反应，得到1-Boc-3-羟基哌啶，然后在有机碱的作用下，与氧化剂反应得到1-Boc-3-哌啶酮，反应路线如下：

此方法使用贵金属催化剂使整个工艺路线的成本难以下降，加上Swern氧化反应的苛刻温度条件，不适合工业化生产。

5)中国专利CN103304472以3-羟基吡啶为原料，通过3-羟基吡啶的还原、哌啶环氮BOC保护、Oppenauer氧化的三步法制备得到1-BOC-3-哌啶酮，反应路线如下：

此方法后处理阶段使用氢氧化钠溶液淬灭反应，使铝催化剂生成氢氧化铝沉淀，不易过滤，难以实现放大生产。

以上方法中，方法(1)和(2)环境污染严重；方法(3)至(5)均是三步以上的反应，都有对哌啶环3位羟基的氧化步骤，因此目前亟需一种步骤短、环境友好、操作简便的方法用于制备N-Boc-3-哌啶酮。

发明内容：

本发明的目的在于针对以上技术问题，提供一种合成路线缩短、反应试剂物料成本低、环境友好、生产工艺简洁的N-Boc-3-哌啶酮的制备方法。

一种N-Boc-3-哌啶酮的制备方法，其技术特征在于，包括如下步骤：

第一步，N-苄基-3-羟基吡啶季铵盐在路易斯酸存在下与硼氢化钾进行还原反应得到N-苄基-3-哌啶酮；

第二步，在含有盐酸或氯化氢的有机溶剂中，加入N-苄基-3-哌啶酮，钯碳催化加氢后，在碱性条件下加入二碳酸二叔丁酯反应得到N-Boc-3-哌啶酮。

反应路线如下：

进一步地，所述第一步中，N-苄基-3-羟基吡啶季铵盐可选N-苄基-3-羟基溴化吡啶盐或N-苄基-3-羟基氯化吡啶盐，即(X)为Cl或Br。

进一步地，所述第一步中，路易斯酸可选氯化锌、三氯化铁和三氯化铝。

进一步地，所述第一步中，N-苄基-3-羟基吡啶季铵盐、硼氢化钾和路易斯酸的摩尔比为1：1-3：0.1-0.3，优选1：1-1.5：0.1-0.15。

进一步地，所述第一步中，以硼氢化钾为还原剂在路易斯酸催化下考察了N-苄基-3-羟基吡啶季铵盐选择性还原制备N-苄基-3-哌啶酮的反应，将0.1mol N-苄基-3-羟基吡啶季铵盐和0.015mol路易斯酸溶于200ml乙腈中，0℃下缓慢加入0.15mol硼氢化钾，室温搅拌8小时，选取不同的路易斯酸，结果如下：