[发明专利]德卡林碱的药物用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体而言，本发明涉及化合物德卡林碱用作二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂的药物用途。

背景技术

二肽基肽酶IV(IUBMB酶命名法EC.3.4.14.5)是一种II型膜蛋白，在文献中以多种名称提及，包括DPP4、DP4、DAP-IV、FAPβ、腺苷脱氨酶复合蛋白2、腺苷脱氨酶结合蛋白(ADAbp)、二肽基氨基肽酶IV、Xaa-Pro-二肽基-氨基肽酶、Gly-Pro萘基酰胺酶、后脯氨酸(postproline)二肽基氨基肽酶IV、淋巴细胞抗原CD26、糖蛋白GP110、二肽基肽酶IV、甘氨酰脯氨酸氨基肽酶、甘氨酰脯氨酸氨基肽酶、X-脯氨酰二肽基氨基肽酶、pepX、白细胞抗原CD26、甘氨酰脯氨酰二肽基氨基肽酶、二肽基-肽水解酶、甘氨酰脯氨酰氨基肽酶、二肽基-氨基肽酶IV、DPPIV/CD26、氨基酰基-脯氨酰二肽基氨基肽酶、T细胞触发分子Tp103、X-PDAP。二肽基肽酶IV在本文中称为“DPP-IV”。

DPP-IV是一种非经典丝氨酸氨基肽酶，其从多肽和蛋白质的氨基末端(N-末端)除去Xaa-Pro二肽。有些天然存在的肽也已报道有X-Gly或X-Ser型二肽的DPP-IV依赖性缓慢释放。

本发明涉及能抑制二肽基肽酶-IV(Dipeptidyl peptidase IV，DPP-IV)活性的化合物和/或药学上可接受的溶剂化物，这类化合物可用于治疗糖尿病，如2型糖尿病、高血糖、代谢综合症、高胰岛素血症、肥胖、心血管疾病和异常如动脉粥样硬化、脑血管疾病，中枢神经系统疾病或异常包括精神分裂症、焦虑症、双向抑郁症、抑郁症、失眠症、认知障碍，胃肠疾病和异常，癌症，炎症和炎性疾病，呼吸系统疾病和异常，骨骼肌异常，骨质疏松、更年期症状或异常，牙周疾病如牙龈炎，和各种免疫调节疾病。

DPP-IV属于丝氨酸肽酶家族，与其共同属于该家族的还有DPP2、DPP8、DPP9、FAP和POP等。动物模型实验结果显示，抑制DPP8/9会引起例如贫血、秃头症、血小板减少及脾肿大等毒性反应[Lankas GR,Leiting B,et al.Dipeptidyl peptidase IV inhibition for the treatment of type2diabetes:potential importance of selectivity over dipeptidyl peptidases8and9.Diabetes,2005,54:2988-2994]。因此，针对DPP-IV单一靶点的选择性抑制剂的设计和开发具有重要意义[Bhumika DP,ManJunath DG.Recent approaches to medicinal chemistry and therapeutic potential of dipeptidyl peptidase-4(DPP-4)inhibitors.European Journal of MedicinalChemistry,2014,74:574-605]，这也是新型选择性DPP-IV抑制剂研发的难点和关键点。

因此，本领域仍然需要结构新颖、活性强的选择性DPP-IV抑制剂以满足临床治疗的需求。

发明内容

二肽基肽酶IV(Dipeptidyl peptidase IV，DPP-IV，CD26，EC 3.4.14.5)是一类能特异性水解多肽或蛋白质N末端Xaa-Pro或Xaa-Ala二肽的丝氨酸蛋白酶。DPP-IV是非典型丝氨酸蛋白酶，其C末端区域的Ser-Asp-His催化三联体与典型丝氨酸蛋白酶不同，为逆序排列。DPP-IV为II型膜整合蛋白，广泛分布于哺乳动物各组织。DPP-IV在肠、肝脏、肾近端小管、前列腺、黄体的分化上皮细胞表面和白细胞亚型如淋巴细胞和巨噬细胞表达。血清中存在DPP-IV的可溶性蛋白形式，其结构和功能与膜结合蛋白形式相同但缺少疏水跨膜结构域。

抑制DPP-IV可成为2型糖尿病和肥胖的具有吸引力的疗法。尽管DPP-IV抑制剂能有效改善2型糖尿病患者的糖耐量，但许多抑制剂的半衰期较短，或毒性较大。因此，需要开发在药物活性、稳定性、选择性、毒性、药动学或药代特性至少一个方面更具优势的DPP-IV抑制剂用于2型糖尿病治疗。因此，本发明提供了一类新型DPP-IV抑制剂。

具体实施方式

以下的试验例是用于说明本发明的。

本发明所用的化合物德卡林碱(CAS:54354-62-0)为商务采购所得。

生物学评价

试验例1