[发明专利]一种小檗碱衍生物和用途

说明书

本发明公开了一种用于治疗细菌感染的小檗碱衍生物和用途。所述的小檗碱衍生物具有下述结构：实验证明：本发明的小檗碱衍生物在生理条件下带有阳离子电荷，具有抗菌谱广，生物相容性好，水溶性好、靶向性强、毒性低的特点，且制备方法简单易行，产率高，在抗菌方面有显著地疗效。

技术领域

本发明属于有机合成和药物领域，具体涉及一种用于治疗细菌感染的小檗碱衍生物和用途，特别是涉及在12位引入烷基或芳基取代的乙烯基官能团的小檗碱衍生物在制备抗菌药物中的应用。

背景技术

小檗碱(化学结构如式A所示)，又名黄连素，是一种季胺类异喹啉生物碱，可以从黄连、黄柏等植物的根茎提取得到^[1]，主要存在于小檗科、罂粟科、毛莨科、芸香科和防己科等植物中^[2]。

式A

体外实验表明，小檗碱对金黄色葡萄球菌、链球菌、痢疾杆菌、霍乱孤菌等均具有明显的抑菌效果，其中以对痢疾杆菌和金黄色葡萄球菌的抗菌作用最强^[3]；临床上主要用于治疗大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、志贺杆菌等引起的消化道感染和眼结膜炎等疾病^[4]。

尽管小檗碱及其衍生物应用比较广泛，但是由于小檗碱的化学结构呈现出高度的平面特性，导致其水溶性和脂溶性均比较差，不易吸收，也难以透过细菌的细胞膜从而有效地输送至细胞内和病患部位。此外，溶解性差还会导致生物利用度低，患者用药次数多，耐受性差等缺点，均给其临床应用带来一定的困难，而且目前市场上的各种片剂胶囊等制剂均不能有效的克服小檗碱的上述缺陷。相关研究表明，在小檗碱结构上引入各种不同官能团得到的小檗碱衍生物，其抗菌活性明显优于小檗碱本身，因此，对小檗碱及其衍生物进行进一步的结构修饰和改造可以增强抑菌性能，拓展其应用^[2]。

目前对小檗碱的结构修饰主要集中在7、8、9、13位^[5-6]，而对12位的结构修饰较少。本发明以烷基或芳基取代的双键为连接基团，在小檗碱的12位进行结构修饰，合成出一系列化合物，并进行了抗菌活性评价。实验证明，与小檗碱相比，此类化合物具有更为优越的脂水分布系数和抗菌活性：①改善脂水分布系数。由于小檗碱为刚性多芳香环的平面结构，虽然分子中含有一个季铵盐基团，但是整体与传统小分子结构差异较大，脂溶性和水溶性均不好，影响了其生物利用度，通过在12位引入烷基或芳基取代的乙烯基官能团，可以改善整个分子的亲脂性，另外将9位的羟基脱保护后，其可与水分子形成氢键，从而使水溶性得到一定的改善；②小檗碱具有多环平面季铵盐结构，它能作用于细菌的DNA、蛋白质和酶，从而产生一定的抗菌活性。但是小檗碱的亲脂性较差，很难通过细菌的脂质膜；而12位引入烷基或芳基取代的乙烯基官能团，改善了其亲脂性，从而使抗菌活性得到明显的提高。

总而言之，我们通过9位的羟基化以及12位含有双键的长链取代基的引入，不仅改善了小檗碱整体的溶解性，而且提升了其生物利用度，最终实现了其抗菌活性的提高。

参考文献

[1]王丽萍，宋金春.小檗碱的药理学研究进展[J].中国药房，2013,24(43)：4111-4114.

[2]钟慈平，骞宇，舒畅，等.小檗碱及其衍生物抑菌作用研究进展[J].食品科学，2013,34(7)：321-325.

[3]季宇彬.中药有效成分药理与应用[M].北京：人民卫生出版社，2011：69-80.

[4]林云，张灿，华维一.原小檗碱类化合物的构效关系研究进展[J].药学进展，2002,44(2)：76-80.