[发明专利]合成富马酸乙酯的方法及其作为中间体的用途

说明书

本申请是申请日为2013年3月15日，申请号为201380033409.7，发明名称为“合成富马酸乙酯的方法及其作为中间体的用途”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及用于递送活性剂的组合物，特别是生物活性剂。公开的实施方案属于化学合成领域，更具体地讲，涉及制备富马酸4-硝基苯酯乙酯的改进合成方法及其作为化学中间体的用途。

背景技术

在对患者的活性剂给药中，药物递送是个持续存在的问题。递送活性剂的常规方法通常严重受生物、化学和物理屏障限制。一般这些屏障由通过其发生递送的环境、递送的靶环境或靶本身所形成。

生物活性剂特别易受这些屏障影响。例如，在药理剂和治疗剂递送到人时，身体形成屏障。物理屏障的实例是在达到靶前必须穿过的皮肤和各种器官膜。化学屏障包括但不限于pH变化、脂双层和降解酶。

在口腔递送系统的设计中，这些屏障特别重要。很多生物活性剂的口腔递送是对于动物给药选择的途径，如果不是对于生物、化学和物理屏障，例如在胃肠(GI)道中不同的pH、强效消化酶和活性剂不可渗透的胃肠膜。在一般不适用于口服的很多剂中有生物活性肽，例如降钙素和胰岛素；多糖，特别是粘多糖，包括但不限于肝素；类肝素；抗生素；和其它有机物质。在胃肠道中通过酸水解、酶等使这些剂快速无效或被破坏。

口服易受影响的药理剂的早前方法依赖辅助剂辅助给药(例如，间苯二酚和非离子表面活性剂，例如聚氧乙烯油基醚和正十六烷基聚乙烯醚)以人工增加肠壁的穿透性；和酶抑制剂辅助给药(例如，胰蛋白酶抑制剂、氟磷酸二异丙酯(DFF)和特斯乐)以抑制酶降解。

脂质体已被描述为用于胰岛素和肝素的药物递送系统。参见例如美国专利4,239,754；Patel等(1976), FEBS Letters, 62卷, 60页；和Hashimoto等(1979), Endocrinology Japan, 26卷, 337页。

然而，药物递送系统的宽范围使用被排除，因为：(1)系统需要毒性量辅助剂或抑制剂；(2)适合的低分子量载运物(cargos) (即，活性剂)不可得到；(3)系统显示不良的稳定性和不足的保存期限；(4)系统难以制备；(5)系统不能保护活性剂(载运物)；(6)系统不利地改变活性剂；或(7)系统不能允许或促进活性剂吸收。

更近来，已用混合氨基酸的人工聚合物(类蛋白质)微球递送药物。例如，美国专利4,925,673描述包含类蛋白质微球载体的药物及其制备方法和用途。这些类蛋白质微球可用于递送多种活性剂。

在本领域仍需要容易制备且可递送宽范围活性剂的简单、廉价的递送系统。已显示有希望的一类递送系统为二酮基哌嗪(DKP)。具体地讲，3,6-双取代-2,5-二酮基哌嗪已显示有效将生物活性剂递送到肺的全身循环

根据DKP和给药途径，DKP分子可能需要取代和/或修饰结合到二酮基哌嗪环的侧链，以优化现有用于递送途径的赋形剂的分布。这样的一种基团包括具有经取代的氨基烷基的二酮基哌嗪，或者称为3,6-氨基烷基-2,5-二酮基哌嗪。取代侧链氨基通常包括与亲电子试剂反应。选择适合的亲电子试剂涉及很多因素，例如商业可得性，是否适合大规模生产，或是否难以分离用于随后与氨基烷基-二酮基哌嗪反应。

富马酰侧链引入到例如3,6-氨基烷基-2,5-二酮基哌嗪上作为赋形剂已证明特别有利。然而，引入这种富马酰部分需要相当多的合成工作。用于DKP官能化的一种选项利用以下事实：氨基烷基可用作亲核试剂进一步修饰二酮基哌嗪赋形剂。富马酸单乙酯酰氯(EFC)是已知并且可以购得的，然而，缺点是制药规模地使用酰氯。一些缺点包括有限的反应性、纯度、可能在商业可得性方面积压等。因此，增加亲电子位点的反应性可能有利。实现这一点的方式是通过富马酸乙酯的对硝基苯酚酯、富马酸4-硝基苯酯乙酯或其它活化富马酸乙酯。