[发明专利]一种高选择性的阿帕替尼的简便制备方法

权利要求书

1.一种阿帕替尼的制备方法，包括步骤：

(1)式Ⅱ化合物和丙二酸二酯经过第一次酰胺化反应制备得式Ⅲ化合物；式Ⅲ化合物和式IV化合物经过第二次酰胺化反应得到式V化合物；所述丙二酸二酯为丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸二异丙酯、丙二酸二正丙酯、丙二酸二叔丁酯、丙二酸二正丁酯、丙二酸二异丁酯或丙二酸二仲丁酯中的一种；

(2)于溶剂中，式V化合物和2-卤代丙烯醛、氨经过加成-消除-缩合反应得到阿帕替尼Ⅰ；

2.根据权利要求1所述的阿帕替尼的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述式Ⅱ化合物和丙二酸二酯的摩尔比为1:1.0-20.0。

3.根据权利要求1所述的阿帕替尼的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，式Ⅱ化合物反应完全后，减压蒸馏回收剩余的丙二酸二酯。

4.根据权利要求1所述的阿帕替尼的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述式IV化合物和式Ⅱ化合物的摩尔比为1.0-1.5:1。

5.根据权利要求1所述的阿帕替尼的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述第一次酰胺化反应温度为70～130℃；所述第二次酰胺化反应温度为90～160℃。

6.根据权利要求1所述的阿帕替尼的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇或叔丁醇中的一种或两种以上的组合；步骤(2)中所述溶剂和式V化合物的质量比为5～15:1。

7.根据权利要求1所述的阿帕替尼的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述2-卤代丙烯醛为2-氯丙烯醛或2-溴丙烯醛；步骤(2)中所述2-卤代丙烯醛和式V化合物的摩尔比为1.0-2.0:1。

8.根据权利要求1所述的阿帕替尼的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述氨是质量浓度为10-20％的氨水或氨醇溶液；步骤(2)中所述氨和式V化合物的摩尔比为2.0-6.0:1。

9.根据权利要求1所述的阿帕替尼的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述加成-消除-缩合反应温度为20～100℃。

10.根据权利要求1所述的阿帕替尼的制备方法，其特征在于，所述阿帕替尼Ⅰ为白色固体，熔点为158-160℃，液相纯度大于等于99.9％。