[发明专利]一种吲哚并二氢吡啶酮化合物及其晶型和制备方法

说明书

本发明提供了一种式(A)所示化合物及其制备方法。本发明还提供了式(A)所示化合物的晶型Ⅰ，该晶型为三方晶系，空间群为P3₁，晶胞参数为a＝14.0995(7)α＝90°,b＝14.0995(7)β＝90°,c＝11.2241(5)γ＝120°,Z＝3，晶胞体积＝1932.4(2)本发明还提供了该晶型Ⅰ的制备方法。本发明成功制备得到了吲哚并二氢吡啶酮化合物及其晶型，并且本发明化合物或其晶型具有一定的抗菌活性，并且引湿性增加不明显，稳定性良好，为后期产品运输、贮藏或者制剂过程提供了极大地便利。

技术领域

本发明涉及一种吲哚并二氢吡啶酮化合物及其晶型和制备方法。

背景技术

吲哚并二氢吡啶酮骨架广泛存在于天然产物、合成药物中，相关研究表明：含有该骨架的化合物具有多种重要的生物活性和药物活性，具有广泛的应用前景。

对于同一种化合物来说，通常会有两种或多种不同的结晶状态，而不同的晶型则通常会表现出不同的生物利用度、溶出度、溶解速率、稳定性、熔点、颜色、可滤性、密度和流动性等。因此，对于药物而言，研制出溶解性和稳定性更好的晶型具有非常重要的意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种吲哚并二氢吡啶酮化合物的晶型及其制备方法。

本发明提供了一种如式(A)所示吲哚并二氢吡啶酮化合物：

本发明提供了一种制备上述化合物的方法，它包括以下步骤：

(1)取吲哚和对甲苯磺酰叠氮，在60±3℃，于甲醇中反应，待反应结束后，即得式(1a)所示化合物；

(2)取式(1a)所示化合物和对氟苯甲醛，在20±3℃，于二氯甲烷中反应，待反应结束后，即得式(2a)所示化合物；

(3)取式(2a)所示化合物、α-氯代苯丙醛以及磷酸钾，以无水四氢呋喃为溶剂，加入式(3)所示催化剂，60±3℃反应，待反应结束后，即得式(A)所示化合物。

进一步地，步骤(1)中，吲哚与对甲苯磺酰叠氮的摩尔比为2:1；步骤(2)中，式(1a)化合物与对氟苯甲醛的摩尔比为1:3；步骤(3)中，式(2a)化合物、α-氯代苯丙醛、磷酸钾、催化剂的摩尔比为1：2.5：1.5：0.05；式(2a)化合物：四氢呋喃＝40mg/ml。

本发明还提供了一种式(A)所示化合物的晶型Ⅰ，该晶型为三方晶系，空间群为P3₁，晶胞参数为γ＝120°,Z＝3，

进一步地，所述晶型的密度为1.352g/cm³。

进一步地，所述晶型的熔点为175-179℃。

进一步地，所述晶型中式(A)化合物的ee值大于99％。

本发明还提供了上述晶型Ⅰ的制备方法，它包括如下步骤：

取式(A)所示化合物，在25±3℃下，于乙酸乙酯-石油醚体系中缓慢挥发结晶，即得晶型I；所述乙酸乙酯-石油醚体系中，石油醚的含量为80-90％V/V。

本发明还提供了上述式(A)化合物或其晶型在制备抗菌药物中的用途；所述菌种为大肠杆菌、铜绿假单胞菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、奇异变形杆菌、肺炎双球菌。

本发明还提供了一种药物组合物，它是以上述式(A)化合物或其晶型为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助成分制备成药学上常用的制剂。

试验结果表明：本发明成功制备得到了吲哚并二氢吡啶酮化合物及其晶型，并且本发明化合物或其晶型具有一定的抗菌活性，并且引湿性增加不明显，稳定性良好，为后期产品运输、贮藏或者制剂过程提供了极大地便利。