[发明专利]一种雷帕霉素三氮唑衍生物及其制备方法和用途

权利要求书

1.一种雷帕霉素三氮唑衍生物，其特征在于：为下式Ⅰ所示的化合物：

或其药学可接受的盐，其中，

n为1或者2；

W为

R为氢或(C1-C4)烷基；

R1为羟基(C1-C4)烷基、苯基、或苯胺基甲基，其中苯基或者苯基胺基甲基上的苯环任选被1-4个相同或不同的R2基团取代；

R2选自：氢、卤素、氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷氧基。

2.根据权利要求1所述的雷帕霉素三氮唑衍生物，其特征在于：所述(C1-C4)烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。

3.根据权利要求1所述的雷帕霉素三氮唑衍生物，其特征在于：所述卤素选自氟、氯、溴、碘。

4.根据权利要求1所述的雷帕霉素三氮唑衍生物，其特征在于：其为选自下列的化合物或其药学可接受的盐；

28-O-(2-(4-((2,4二氯苯基)氨基亚甲基)-1H-1，2，3-三氮唑-1-基)乙酰基)氧雷帕霉素

28-O-(2-(4-苯基-1H-1，2，3-三氮唑-1-基)乙酰基)氧雷帕霉素

28-O-(2-(4-(3-甲基苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-1-基)乙酰基)氧雷帕霉素

28-O-(2-(4-(2-氯苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-1-基)乙酰基)氧雷帕霉素

28-O-(2-(4-(4-甲氧基苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-1-基)乙酰基)氧雷帕霉素

28-O-(2-(4-(4-甲基苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-1-基)乙酰基)氧雷帕霉素

28-O-(2-(4-(4-氟苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-1-基)乙酰基)氧雷帕霉素

28-O-(2-(4-(2-羟基异丙基)-1H-1，2，3-三氮唑-1-基)乙酰基)氧雷帕霉素

28-O-(2-(4-(羟乙基)-1H-1，2，3-三氮唑-1-基)乙酰基)氧雷帕霉素

28-O-(2-(4-((2-氟苯基)氨基亚甲基)-1H-1，2,3-三氮唑-1-基)-乙酰基)氧雷帕霉素

28-O-(2-(4-((2，6-二氟苯基)氨基亚甲基)-1H-1，2,3-三氮唑-1-基)-乙酰基)氧雷帕霉素

28-O-(2-(4-(3-氨基苯基)-1H-1，2,3-三氮唑-1-基)-乙酰基)氧雷帕霉素

28-O-(2-(4-苯基-1H-1，2，3-三氮唑-1-基)丙酰基)氧雷帕霉素。

5.一种药物组合物，其中包括权利要求1-4任一项所述的雷帕霉素三氮唑衍生物，以及任选的药学可接受的载体或辅料。

6.如权利要求1-4中任一项所述的雷帕霉素三氮唑衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途。

7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于：所述肿瘤选自：肺癌、食道癌、胃癌、前列腺癌、白血病、肾癌。

8.一种制备权利要求1-4任一项所述的雷帕霉素三氮唑衍生物的方法，其特征在于：包括以下步骤；

(1)从以下化合物A-1制备得到下式A-2化合物：

(2)使A-2化合物与R1取代的炔类化合物经碘化亚铜和N，N-二异丙基乙胺反应得到式Ⅰ化合物：

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：A-2化合物的具体制备方法为：

(1)以A-1化合物为原料与三甲基氯硅烷反应得到B-1化合物，然后与叔丁基二甲基氯硅烷反应，得到以下式B-2化合物：

(2)B-2化合物与B-3化合物酯化，得到以下式B-4化合物：

(3)使B-4化合物脱保护得到化合物B-5：

(4)使B-5化合物与叠氮化钠反应得到A-2化合物。