[发明专利]一种苏沃雷生中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种苏沃雷生中间体的制备方法，包括如下步骤：以微量碘化亚铜为催化剂，以无水碳酸钾为碱和三类溶剂丙酮为溶剂，2‑碘‑5甲基苯甲酸和1,2,3‑三氮唑发生乌尔曼反应，经过一次乙醇和水混合溶剂精制后即能得到高纯度的苏沃雷生中间体。本发明的制备方法，充分利用原子经济理论，易操作、低成本、无污染。适用于大批量工业化生产；而且仅经过一次精制，色谱纯度可达到99.8％以上，异构体小于0.1％，收率90％以上。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种苏沃雷生中间体的制备方法。

背景技术

苏沃雷生(商品名：Belsomra)，是一种Orexin(食欲素)受体拮抗剂，作用机制新颖，可明显缩短失眠症患者的入睡前所需时间(sTSO)，缩短第二天睡眠后的清醒时间(WASO)，由于靶向性强，副作用少于传统的GABA激动剂，没有停药后的反跳性失眠，且无中枢神经系统、呼吸功能抑制作用。它是首个获批的Orexin受体拮抗剂，临床上用于治疗失眠等疾病；其结构式如下式所示：

在苏沃雷生的制备过程中，需要制备中间体5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(以下简称化合物1)，而现有技术中，如原研专利WO2013169610A1等公开的制备方法操作繁琐，易生成同分异构体杂质化合物2，除杂困难，导致产物收率低下，成本高，不利于工业化生产。

爱泰隆公司专利WO2014141065A1等公开的中间体1的制备方法：用碘化亚铜做为催化剂，碳酸铯做碱，N,N’-二甲基甲酰胺做溶剂，2-碘-5甲基苯甲酸和1,2,3-三氮唑在120℃发生乌尔曼反应。该反应温度高，且需要柱层析来除去异构体化合物2，不适合工业化生产。

中国专利CN104557744A公开了中间体化合物1的制备方法，操作相对简单，但产物性状差(淡绿色固体)，纯度低(94％～95％)，异构体化合物2含量高(4％～5％)，同时，催化剂碘化亚铜难以去除，产品达不到医药中间体的质量标准。

为了解决上述问题，本发明人开发了一种新的制备化合物1的方法，所述的方法能够简便地获得高纯度的化合物1，满足医药中间体质量标准，适合于工业化生产。

发明内容

本发明提供了一种反应条件温和(55-60℃)，重金属含量低，产品纯度和收率高、可操作性强更适用于工业化大批量生产苏沃雷生中间体化合物1的方法。

本发明的目的是提供一种改进的苏沃雷生中间体化合物1的制备方法，该方法以微量碘化亚铜为催化剂，以无水碳酸钾为碱和三类溶剂丙酮为溶剂，2-碘-5甲基苯甲酸和1,2,3-三氮唑在55-60℃发生乌尔曼反应。即制得化合物1，其经过一次乙醇和水混合溶剂精制后即能得到高纯度化合物1。该方法克服了现有技术存在的不足。

在本发明的实施方案中，本发明提供了一种改进的苏沃雷生中间体化合物1的制备方法，包括如下步骤：

(1)在反应釜加入丙酮和2-碘-5-甲基苯甲酸，搅拌溶解，加入无水碳酸钾，升温至回流；

(2)加入1,2,3-三氮唑和碘化亚铜；保温回流反应，每隔1h取样检测1次，反应完毕后冷却至室温过滤，滤饼用丙酮洗涤得白色固体化合物1的钾盐；

(3)将白色固体化合物1的钾盐溶于纯化水搅拌，室温滴加盐酸调节体系pH，搅拌析晶；过滤，滤饼用纯化水洗涤；所得固体经干燥至干，得化合物1粗品；

(4)在反应釜中加入步骤(3)所得化合物1粗品、无水乙醇和纯化水，升温至溶清，保温，降温至0-5℃，析晶，过滤，滤饼用冷的乙醇溶液淋洗，得化合物1精品；将化合物1精品置于鼓风干燥箱中干燥；取样，每隔2h取样检测1次，直至检测干燥失重≤0.5％，得苏沃雷生中间体-化合物1精品的白色结晶性固体。