[发明专利]一种维洛丝肽的液相合成方法有效

专利信息
申请号: 201711160886.6 申请日: 2017-11-20
公开(公告)号: CN107698663B 公开(公告)日: 2021-05-04
发明(设计)人: 陈科;李晨;王惠嘉;张忠旗;郭添;杨小琳;赵金礼 申请(专利权)人: 陕西慧康生物科技有限责任公司
主分类号: C07K7/06 分类号: C07K7/06;C07K1/18;C07K1/06;C07K1/02
代理公司: 西安永生专利代理有限责任公司 61201 代理人: 高雪霞
地址: 710054 陕西省西安市雁*** 国省代码: 陕西;61
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摘要:
搜索关键词: 一种 维洛丝肽 相合 成方
【权利要求书】:

1.一种维洛丝肽的液相合成方法,其特征在于该方法由下述步骤组成:

(1)以四氢呋喃为溶剂,将Boc-Gly-OH、N-羟基丁二酰亚胺、N,N’-二环己基碳酰亚胺在0~15℃下反应3~5小时,过滤除去不溶物,向滤液中加入H-Pro-OMe·HCl和碳酸氢钠水溶液,在15~25℃下反应8~12小时,分离纯化,得到Boc-Gly-Pro-OMe;

(2)以二氯甲烷或四氢呋喃为溶剂,在-15~-10℃下,将Boc-Pro-OH或Fmoc-Pro-OH和氯甲酸异丁酯、有机碱反应10~45分钟,再与H-Ala-NH2反应1小时,然后升至室温反应6~8小时,分离纯化,得到Boc-Pro-Ala-NH2或Fmoc-Pro-Ala-NH2,然后用氯化氢的乙酸乙酯溶液脱除Boc保护基得到H-Pro-Ala-NH2·HCl或用三氟乙酸的四氢呋喃溶液脱除Boc保护基得到H-Pro-Ala-NH2·TFA,或用哌啶的四氢呋喃溶液或浓氨水溶液脱除Fmoc保护基,得到H-Pro-Ala-NH2

(3)以二氯甲烷为溶剂,在-15~-5℃下,将Fmoc-Arg(Pbf)-OH、1-羟基苯并三唑、有机碱和N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐反应30~60分钟,再与H-Pro-Ala-NH2或H-Pro-Ala-NH2·HCl或H-Pro-Ala-NH2·TFA反应30~60分钟,然后升至室温反应6~8小时,分离纯化,得到Fmoc-Arg(Pbf)-Pro-Ala-NH2

(4)用哌啶的N,N-二甲基甲酰胺溶液脱除Fmoc-Arg(Pbf)-Pro-Ala-NH2的Fmoc保护基,然后与Boc-Gly-Pro-OMe在室温下反应12~24小时,分离纯化,得到Boc-Gly-Pro-Arg(Pbf)-Pro-Ala-NH2,再用三氟乙酸溶液脱保护、盐酸成盐,得到H-Gly-Pro-Arg-Pro-Ala-NH2·HCl,经离子交换后得维洛丝肽。

2.根据权利要求1所述的维洛丝肽的液相合成方法,其特征在于:在步骤(1)中,所述Boc-Gly-OH、N-羟基丁二酰亚胺、N,N’-二环己基碳酰亚胺、H-Pro-OMe·HCl、碳酸氢钠的摩尔比为1:1.1~1.3:1.5~2.0:1.2~1.5:2.5~4.0。

3.根据权利要求1所述的维洛丝肽的液相合成方法,其特征在于:在步骤(2)中,所述Boc-Pro-OH或Fmoc-Pro-OH、氯甲酸异丁酯、有机碱、H-Ala-NH2的摩尔比为1:1.05~1.2:2.5~4.0:1.1~1.3。

4.根据权利要求1所述的维洛丝肽的液相合成方法,其特征在于:在步骤(3)中,所述Fmoc-Arg(Pbf)-OH、1-羟基苯并三唑、有机碱、N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、H-Pro-Ala-NH2的摩尔比应为1:1.0~1.05:2.5~5.0:1.0~1.05:1.1~1.3。

5.根据权利要求3或4所述的维洛丝肽的液相合成方法,其特征在于:所述的有机碱为N-甲基吗啡啉、N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吡咯烷酮中任意一种。

6.根据权利要求1所述的维洛丝肽的液相合成方法,其特征在于:在步骤(4)中,所述Fmoc-Arg(Pbf)-Pro-Ala-NH2、Boc-Gly-Pro-OMe的摩尔比为1:1.3~1.6。

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