[发明专利]一种环肽Alaptide的液相合成方法

权利要求书

1.一种环肽Alaptide的液相合成方法，其特征在于该方法由下述步骤组成：

（1）将L-环亮氨酸溶于四氢呋喃与水的混合溶液或二氯甲烷与水的混合溶液中，加入碳酸钠或碳酸钾，在5～15℃条件下滴加二碳酸二叔丁酯，滴加完后常温反应5～8小时，过滤掉难溶物，减压脱除四氢呋喃或二氯甲烷，用柠檬酸调节pH为3～4，萃取、盐洗、干燥、脱除溶剂，得到N-叔丁氧羰基-L-环亮氨酸；

（2）将丙氨酸溶于甲醇中，在0～5℃条件下滴加二氯亚砜或草酰氯，滴加完后在0～10℃条件下反应1～2小时，然后自然升至室温反应6～8小时，旋干，得到丙氨酸甲酯的盐酸盐；

（3）采用液相合成法，以四氢呋喃为溶剂，将N-叔丁氧羰基-L-环亮氨酸与N-羟基丁二酰亚胺、N,N′-二环己基碳二亚胺在-5～10℃条件下反应3～8小时，然后加入丙氨酸甲酯的盐酸盐和碳酸钠水溶液或碳酸氢钠水溶液，常温反应6～10小时，分离纯化，得到N端保护的环亮氨酰丙氨酸甲酯；

（4）采用HCl-乙酸乙酯或HCl-1,4-二氧六环体系脱除N-叔丁氧羰基-环亮氨酰丙氨酸甲酯的叔丁氧羰基保护基，然后在碱性条件下使氨基和羧酸酯基进行环合反应，所述的碱性条件通过N-甲基吗啉、N,N′-二异丙基乙胺或N-甲基吡咯烷酮调节，得到环肽Alaptide。

2.根据权利要求1所述的环肽Alaptide的液相合成方法，其特征在于：在步骤（1）中，所述L-环亮氨酸与碳酸钠或碳酸钾、二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:1.5～2.5:1.3～2.0。

3.根据权利要求1所述的环肽Alaptide的液相合成方法，其特征在于：在步骤（2）中，所述丙氨酸与二氯亚砜或草酰氯的摩尔比为1:2～3。

4.根据权利要求1所述的环肽Alaptide的液相合成方法，其特征在于：在步骤（3）中，所述N-叔丁氧羰基-L-环亮氨酸、N-羟基丁二酰亚胺、N,N′-二环己基碳二亚胺、丙氨酸甲酯的盐酸盐、碳酸钠或碳酸氢钠的摩尔比为1:1～1.3:1.1～1.5: 1～2:3～5。

5.根据权利要求1所述的环肽Alaptide的液相合成方法，其特征在于：在步骤（4）中，所述的碱性条件是指pH= 9～11。