[发明专利]异喹啉-3-甲酰-PARGD(aa)aa,其制备,抗静脉血栓活性和应用

说明书

本发明公开了下式的异喹啉‑3‑甲酰‑Pro‑Ala‑Arg‑Gly‑Asp(aa)‑aa,式中aa为Phe,Ser或Val残基,公开了它们的制备方法,公开了它们的抗静脉血栓活性,因而本发明公开了它们在制备抗静脉血栓药物中的应用。

技术领域

本发明涉及异喹啉-3-甲酰-Pro-Ala-Arg-Gly-Asp(aa)-aa,涉及它们的制备方法,涉及它们的抗静脉血栓活性,因而本发明涉及它们在制备抗静脉血栓药物中的应用。本发明属于生物医药领域。

背景技术

血栓症已成为发病率高和死亡率高的疾病。静脉血栓症患者数,包括深静脉血栓和肺栓塞的患者数超过了心肌梗塞和中风发病总人数,比乳腺癌和艾滋病引起死亡的总人数高。血栓症的发病率随年龄增长呈指数态增加,对我国这样的老龄化国家的人民健康的威胁尤其严重。如计入人口基数,静脉血栓症对我国国计民生的负面影响尤其严重。静脉血栓症的预防及治疗一直是医药领域关注的重点之一。虽然华法林1941年就用于临床，但是它的安全窗口窄。剂量低会导致肺栓塞，剂量高会导致致命性出血。50多年来虽然为发明安全的抗静脉血栓药物付出了大量心血,但是成效甚微。在抗血栓药物研究中,发明人曾经公开在10nmol/kg剂量下静脉注射N-[(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Pro-Arg-Gly-Asp(Ser)-Ser,N-[(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Pro-Arg-Gly-Asp(Val)-Val和N-[(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Pro-Arg-Gly-Asp(Phe)-Phe可有效抑制大鼠动脉血栓,对静脉血栓无治疗作用。发明人在它们治疗的大鼠血液中发现了异喹啉-3-甲酰-Pro-Arg-Gly-Asp(Ser)-Ser,异喹啉-3-甲酰-Pro-Arg-Gly-Asp(Val)-Val和异喹啉-3-甲酰-Pro-Arg-Gly-Asp(Phe)-Phe(见下面的转化式)。在后续研究中,发明人进一步发现异喹啉-3-甲酰-Pro-Arg-Gly-Asp(Ser)-Ser,异喹啉-3-甲酰-Pro-Arg-Gly-Asp(Val)-Val和异喹啉-3-甲酰-Pro-Arg-Gly-Asp(Phe)-Phe具有优秀的抗静脉血栓活性。于是,发明人提出本发明。

发明内容

本发明的第一个内容是按照已知方法制备N-[(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰

基]-Pro-Ala-Arg-Gly-Asp(aa)-aa(式中aa为Ser,Val或Phe残基)。

本发明的第二个内容是将N-[(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Pro-Ala-Arg-Gly-Asp(aa)-aa(式中aa为Ser,Val或Phe残基)在大鼠血清中脱氢定量转化为异喹啉-3-甲酰-Pro-Ala-Arg-Gly-Asp(aa)-aa(式中aa为Ser,Val或Phe残基)。

本发明的第三个内容是评价异喹啉-3-甲酰-Pro-Ala-Arg-Gly-Asp(aa)-aa(式中aa为Ser,Val或Phe残基)的抗静脉血栓活性并观察出血副作用。

附图说明

图1.异喹啉-3-甲酰-Pro-Ala-Arg-Gly-Asp(aa)-aa(式中aa为Ser,Val或Phe残基)的合成路线。

实施方式

为了进一步阐明本发明下面给出一系列实施例。必须指出,这些实施例完全是例证性的。给出这些实施例的目的是为了充分明示本发明的意义和内容,决不对本发明造成任何形式的限制。

实施例1制备N-[(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰基]-Pro-Ala-Arg-Gly-Asp(aa)-aa