[发明专利]一种布洛芬拆分工艺及基于该拆分工艺的纯化方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种布洛芬拆分工艺及基于该拆分工艺的纯化方法。

背景技术

布洛芬属于非甾体抗炎镇痛药,具有镇痛、退热等作用,可以缓解风湿性关节炎和骨关节炎等。长期以来，在国际市场上一直以外消旋形式销售(两种对映体R和S的等量混合物)。

临床研究显示，布洛芬的药理活性主要是由(S)-布洛芬产生的,(S)-布洛芬的药活性是(R)-布洛芬的160倍；(R)-布洛芬不仅活性低,而且有毒副作用。由于(S)-布洛芬为具有药代活性的单一对映体,所以使用低于外消旋布洛芬剂量的(S)-布洛芬可产生同等甚至较强程度的药理作用，即使少于1/2剂量也能产生一定程度的药理作用。(S)-布洛芬在临床使用中药剂量降低,不仅降低诱发潜在毒性的可能性,而且对制备大剂量制剂(如缓释剂、控释剂等)更为有利。同时，(S)-布洛芬进入体内后不需要转化过程,容易迅速获得足够高的血药浓度,具有起效快、作用强等特点。另外,(S)-布洛芬还具有不干扰体内脂肪组织生物合成,排除诱发高敏性反应的可能等优点。

(S)-布洛芬的制备方法主要有三种:不对称合成法、生物酶催化法和化学拆分法,而不对称合成法和生物酶催化法，涉及化学物种多、催化剂和生物酶价格昂贵及处理过程十分复杂等缺陷，不利于实现工业化。化学拆分法制备S-布洛芬具有工艺简便、原料易得、易于工业化等优点,目前仍然是国内外应用最为广泛的方法。因此，研究消旋布洛芬的拆分过程具有重要意义。

化学拆分法通常是将手性拆分剂与混和对映体中的一种对映体反应，形成非对映体盐，然后利用非对映体盐与未反应的另一对映体的物理性质差别，将两者分开，再将得到的非对映体盐水解，得到所要的对映体产物。目前混旋布洛芬的拆分就是采用手性拆分剂方法。已报道的拆分剂有：D-葡辛胺(US361767),(S)-甲基苄胺(WO 9315039)，(S)-赖氨酸(WO 9412481)，(S)-2-丁二醇(US 434360)等。尽管所用拆分剂不同，但这些文献报道的方法有一共同点，都是将手性拆分剂与(S)-布洛芬形成非对映体盐沉淀出来。以拆分剂(S)-甲基苄胺为例，拆分过程见图1。

这种拆分方法有两个必不可少的步骤，一、生成非对映体盐沉淀，即(S)-布洛芬·(S)-甲基苄胺，然后除去游离的(R)-布洛芬；二、将得到的(S)-布洛芬·(S)-甲基苄胺盐酸化水解，游离出(S)-布洛芬。然后结晶纯化，得到(S)-布洛芬精品。

以上工艺较为复杂、也提高了生产成本，因此，开发一种新的布洛芬拆分、纯化方法，不但具有迫切的研究价值，也具有良好的经济效益和工业应用潜力，这正是本发明得以完成的动力所在和基础。

发明内容

为了克服上述所指出的现有技术的缺陷，本发明人对此进行了深入研究，在付出了大量创造性劳动后，从而完成了本发明。

具体而言，本发明所要解决的技术问题是：提供一种布洛芬拆分工艺及基于该拆分工艺的纯化方法，以降低生产成本、简化工艺的技术问题。

为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：

第一方面，本发明提供了一种布洛芬拆分工艺，包括如下步骤：

(1)在常压和冷凝条件下，将混旋布洛芬加入有机溶剂加热溶解，滴加R-甲基苄胺有机溶液，形成悬浮液；

(2)将步骤(1)得到的悬浊液保温条件下，搅拌1-3h；

(3)搅拌结束后，慢慢冷却，过滤除去不溶盐，浓缩滤液，得到白色固体，即拆分得到的S-布洛芬粗品。

本发明中，作为一种优选的技术方案，所述有机溶剂为乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、甲苯、乙酸乙酯和甲基叔丁基醚的一种，所述有机溶剂与混旋布洛芬的投料比例为3ml/g-20ml/g。

本发明中，作为一种优选的技术方案，所述R-甲基苄胺和混旋布洛芬的投料比为0.55:1至0.75:1，其中R-甲基苄胺和混旋布洛芬均以摩尔计。

本发明中，作为一种优选的技术方案，所述R-甲基苄胺有机溶液采用R-甲基苄胺乙醇溶液或R-甲基苄胺异丙醇溶液。

本发明中，作为一种优选的技术方案，所述R-甲基苄胺乙醇溶液中R-甲基苄胺与乙醇的投料比为1:2.5-3.5，其中R-甲基苄胺以g计，乙醇以ml计。

本发明中，作为一种优选的技术方案，所述R-甲基苄胺异丙醇溶液中R-甲基苄胺与异丙醇的投料比为1:2.5-3.5，其中R-甲基苄胺以g计，异丙醇以ml计。

本发明中，作为一种优选的技术方案，步骤具体为：