[发明专利]二烷基氨基喹唑啉类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

本发明公开了一类二烷基氨基喹唑啉类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。该化合物的化学结构为式中R¹代表氢、卤素、乙炔基、丙烯‑1‑基或卤代的苄氧基；n为1～3的整数；m为1～4的整数；R²、R³各自独立的代表C₁～C₄烷基。本发明化合物对人结肠癌细胞、人非小细胞肺癌细胞、人皮肤鳞状癌细胞和含有EGFR T790M/L858R双突变的人肺癌细胞具有明显的增殖抑制作用，可用于制备抗肿瘤药物。

技术领域

本发明涉及一类新型的喹唑啉类化合物；并涉及该类化合物的制备方法和它们在制备抗肿瘤药物方面的用途。

背景技术

肿瘤极大的危害着人类的健康，肿瘤的治疗是一个重大的难题。临床上常用的抗肿瘤药物主要是细胞毒类药物，具有难以避免的毒副作用。随着科技的发展，近年来靶向肿瘤治疗给肿瘤患者带来福音。靶向肿瘤治疗药物进入体内能特异性地与致癌靶标相结合而发挥作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会伤及周围的正常细胞。研究表明多种肿瘤均表现出表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶的过度表达，抑制EGFR的活性对肿瘤的治疗具有积极的作用，因此EGFR已成为治疗肿瘤的重要靶点。随着人们对EGFR信号转导通路的认知，现阶段已经开发出了一些靶向EGFR的肿瘤治疗药物，包括单克隆抗体、小分子酪氨酸激酶抑制剂、反义寡核苷酸、抗霉素轭合物等，其中小分子酪氨酸激酶抑制剂是最具潜力且应用最为广泛的EGFR抑制剂。

4-芳氨基喹唑啉是一类较早发现的表皮生长因子受体酪氨酸激酶的抑制剂。一系列的报道表明4-芳氨基喹唑啉化合物可通过与EGFR的ATP结合位点结合，高度选择性地抑制EGFR的磷酸化，进而达到抑制肿瘤细胞增殖的效果。4-芳氨基喹唑啉类化合物Gefitinib、Erlotinib、Icotinib(LiuD,Zhang L,WuY,etal.Lung Cancer,2015,89(3):262-267.)等为第一代EGFR抑制剂。这些第一代EGFR抑制剂在肿瘤治疗的过程中，会产生EGFR的T790M突变，这种突变会对第一代EGFR抑制剂产生耐药性。T790M突变是由苏氨酸Thr790变成体积更大的蛋氨酸Met790，改变了EGFR激酶域的构象，增强了ATP与EGFR激酶口袋的结合能力，降低了第一代EGFR抑制剂与激酶口袋的结合能力(Susumu K,BoggonT J,Tajhal D,etal.New EnglandJournal of Medicine,2005,352(8):786-792.)。针对这种突变，药物化学家开发出了第二代不可逆型EGFR抑制剂。作为不可逆型EGFR抑制剂，这些药物包含了一个Michael受体，与位于ATP结合口袋入口处的半胱氨酸残基(Cys797)发生共价键结合，产生不可逆抑制酪氨酸激酶的活性作用(Chang S,Zhang L,XuS,etal.Journal ofMedicinal Chemistry,2012,55(6):2711-2723.)。第二代不可逆EGFR抑制剂中以Afatinib(Dungo RT,Keating G M.Drug,2013,73(13):1503-1515.)、Dacomitinib、Neratinib(Hwei-ruT,etal.Journal of Medicinal Chemistry,2005,48(4):1107-1131.)为代表，虽然它们在治疗T790M突变的非小细胞肺癌有较好的疗效，但其与剂量相关的副作用较为严重，如腹泻、皮疹等(WenjunZ,DaliaE,Liang C,etal.Nature,2009,462(7276):1070-1074.)。基于以上原因，第三代EGFR抑制剂便应运而生，如CO-1686及AZD9291等。尽管目前第三代EGFR抑制剂的临床研究中展现出高的活性，但接受AZD9291治疗的患者中有近三分之一出现了EGFR^C797S(第三次点突变)的新突变。这种新出现的EGFR^C797S突变对第三代EGFR抑制剂产生了新的耐药性(ZopiaP,etal.Cancer Discovery,2015,5(7):713-722.)，因此，继续开发新型高效的EGFR抑制剂具有极其重要的意义。

发明内容