[发明专利]一种新型抗流感病毒“孪药”、其制备方法及用途

说明书

本发明属于药物化学和化学合成领域，具体涉及一种抗流感病毒“孪药”其制备方法及用途，所述化合物具有通式(I)所示的结构。本发明中的抗病毒孪药是流感病毒神经氨酸酶抑制剂与聚合酶抑制剂通过不同连接基团拼合而成，可用于流感病毒感染的预防和治疗。

技术领域

本发明属于药物化学和化学合成领域，具体涉及一种新型抗流感病毒“孪药”及其制备方法和用途。

背景技术

流感病毒是一种高传染性、高致病性和高突变能力的RNA病毒，长期以来严重影响了人类的生命和健康。自从上世纪有历史记录以来，全球发生了多起流感大流行，每次流行都造成了大量人员死亡及财产损失。据世界卫生组织统计，即使在非流行期间，流感每年仍能在全球范围内造成25-50万人死亡。H5和H7是两种高致病性禽流感病毒，其中，H5N1亚型早在1997年开始感染人类，致死率高达60％。2013年3月，中国上海和安徽出现全球首次人类感染H7N9禽流感病毒病例，目前病毒感染仍不间断发生，死亡率近30％。

流感病毒的抗原性极易发生改变，现有疫苗无法对新病毒进行有效的预防，因此抗病毒药物仍是流感治疗最重要的手段。神经氨酸酶(NA)的活性中心都高度保守性，能催化裂解唾液酸与糖蛋白之间的糖苷键，促进新生成病毒的释放，是抗流感病毒药物设计的重要靶点。zanamivir和oseltamivir于 1999年上市，另外两种药物peramivir和laninamivir也在一些国家上市。NA抑制剂具有较高的疗效及良好的安全性和耐受性，是抗流感的首选药物。然而，令人担心的是，NA抑制剂耐药的病毒株近年来不断出现。

Favipiravir是日本富山化工制药公司开发的一种新型流感病毒RNA聚合酶抑制剂，2014年在日本上市的，用于治疗于流感病毒引起的感染，其化学名为6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺。同年，在西非埃博拉病毒流行期间，favipiravir 被授权作为一种应急药物用于病毒感染者的治疗。

流感，尤其是重症流感可引起多种并发症，严重威胁病人的生命，因此临床上仍迫切需要高效的抗流感药物。

为增强药效，降低副作用或改善药代动力学性质，常采用孪药策略将两个先导化合物或药物经共价键连接，缀合成新分子。成孪药的两个分子的化学结构和作用机制可相同也可不同，共价连接方式也多种多样。目前，孪药在抗炎、抗肿瘤等领域已有较好的应用。

发明内容

发明目的

为了解决现有技术中的不足，本发明的一个目的是提供由通式(I)表示的孪药化合物，其药学上可接受的无机或有机盐、结晶水合物及溶剂合物。

本发明的另一个目的是提供上述通式(I)化合物的制备方法。

本发明的另一个目的是提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的通式 (I)化合物、其药学上可接受的无机或有机盐、结晶水合物及溶剂合物中的一种或几种的混合物。

本发明的再一个目的是提供上述通式(I)化合物、其药学上可接受的无机或有机盐、结晶水合物及溶剂合物在制备治疗或者预防流感病毒感染的药物中的应用。

技术方案

本发明涉及如通式(I)所示的化合物，其药学上可接受的无机或有机盐，结晶水合物及溶剂合物：

其中X为H或卤素；R为H或CH₂R’，R’为取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳杂基；所述芳基或芳杂基上的取代基选自氟、氯、溴、甲氧基、羟基、苯基中的一个或多个；n为1，2或3。

优选地，X为H或F；R为H或取代的芳基，所述芳基上的取代基选自氟、氯、溴、甲氧基、羟基、苯基中的一个或多个；n为1。

更优选地，本发明的通式(I)化合物选自下列化合物中：